J Neuroinflammation：我国学者发现肉桂醛与去铁胺联合治疗小鼠脑出血后炎症、铁死亡和血肿扩大

脑出血是中风的第二大发亚型，也是一种危及生命的脑血管并发症。其特征是由于脑实质出血引起的急性神经功能障碍。ICH 的病理学很复杂，包括原发性损伤阶段，其中涉及血管破裂和出血，主要由高血压作为主要原因。血液最初外渗到实质中会导致机械性占位效应。随后凝块周围的出血导致血肿扩大和血肿周围水肿,由下游损伤途径的激活（包括炎症、铁和血液相关毒性以及氧化应激）引起的损伤的第二阶段随之而来。

血红蛋白及其降解产物血红素和铁是脑损伤的重要关键因素，使 ICH 后的病理状况恶化。毒性机制涉及通过 Fenton 机制产生自由基，导致包括脂质在内的生物分子发生大量氧化损伤。控制血肿扩大以及血红蛋白、血红素和铁的解毒/吸收的策略被认为是重要临床干预的有前途的目标。免疫系统的参与，对于从血肿中清除细胞碎片和消退炎症、减少损伤持续时间和促进更快有效的恢复至关重要。然而，仅靠先天免疫反应不足以对抗损伤的严重程度，因此需要干预措施来加速恢复过程并限制损伤的进展。

去铁胺是一种获批用于治疗铁过载疾病的药物，具有铁螯合、抗炎、抗氧化和神经保护特性。积累的临床前研究和正在进行的 i-DEF 临床试验表明，去铁胺治疗后脑出血后恢复轨迹和长期功能结局的加速。鉴定具有相似或更好治疗特征的其他化合物可能提供额外的治疗选择。肉桂醛是从肉桂树皮中分离出来的一种天然和主要的生物活性化合物，在各种脑部病变中的保护作用已被研究，但缺乏脑出血的证据。因此，本研究旨在通过评估炎症、铁死亡和血肿清除的相关因素，探讨肉桂醛在小鼠模型中脑出血后的影响，并比较其与去铁胺的有效性。

2月21日，西南医科大学附属中医院Maryam Mazhar团队在Journal of Neuroinflammation(if=9.3)在线发表了题为“Cinnamaldehyde and its combination with deferoxamine ameliorate inflammation, ferroptosis and hematoma expansion after intracerebral hemorrhage in mice”的研究，结果表明肉桂醛具有与去铁胺相当的抗炎、抗氧化、抗铁死亡和限制血肿的特性。肉桂醛和去铁胺的组合在恢复这些参数方面显示出显着的有效性，表明它们在 ICH 模型中具有协同作用。

本研究通过一系列实验检验了 ICH 涉及炎症、铁死亡和血肿扩大的病理网络加重脑损伤的假设，并进一步提出 CNM 有效对抗这些多个靶点以减轻 ICH 小鼠模型中的神经系统结果。有助于建立用于 ICH 和其他疾病的抗炎、抗氧化、铁死亡抑制剂、铁过载抑制剂和血肿清除剂的候选治疗药物的知识数据库。

图：ICH 后 CNM 和 DFO 对氧化还原平衡和铁死亡的调节

与以前的发现一致，本研究发现肉桂醛治疗显着改善了脑出血后的神经系统结局，通过一系列分析进行评估，包括局灶性缺损的 28 点神经学评分、拐角测试、射束行走和神经学评分，以测量不对称的协调和平衡。DFO 治疗作为标准治疗，其神经系统结果的改善与 CNM 治疗相当相似。尽管 DFO 在临床前和iDEF 试验中通过改善神经系统结局、限制水肿和血肿扩大显示出有希望的效果，但由于试验有限且样本量小，其对改善长期神经系统结局的影响的证据不足。

本研究观察到 ICH 24 小时后 NF-κB 及其靶基因 TNF-α 、 IL1β 、 IL6 、 iNOS 急剧上升，并在 72 小时达到峰值。CNM 和 DFO 在 ICH 中有效靶向和下调 NF-κB 信号传导，它们的结合 CNM + DFO 可能通过干扰 NFκB 信号传导而具有更大的潜力来对抗炎症。

正如之前在预后不良的 ICH 患者的 CSF 和血浆中所证明的那样，该研究还发现了脂质过氧化的标志物TBARS升高和 ICH 模型中氧化应激的指标GSH 抗氧化酶减少。CNM 和 DFO 通过增加 GSH/GSSG 比率和降低 MDA 水平来充当抗氧化剂来缓解氧化应激。此外，CNM 和 DFO 都有效地降低了 ICH 模型中升高的 CCPLs，但它们在磷脂代谢尤其是 CCPL 中的确切作用尚不清楚。

虽然炎症介导了高水平的 IL-6 和铁调素 导致铁输出源SLC40A1的抑制导致铁积累，但红细胞吞噬作用排出的游离血红素和铁导致 SLC40A1 表达增加，在转录水平上受到控制。研究中ICH 模型发现 CNM 和 DFO 都有效地逆转了铁死亡的所有这些特征，CNM 通过上调 GPX4 和 SLC7A11和抑制 ACSL4 来防止 ICH 中的铁死亡。

这项研究注意到在 ICH 后 24 小时和 72 小时血肿周围有丰富的 Iba-1 细胞，ICH 后血清中毒性血红蛋白水平升高，伴随着脑组织中它们各自的清道夫受体 CD-163 和 CD-91 的升高。CNM 和 DFO 治疗使 Hp、Hpx 和 CD91 的水平正常化。ICH 后 zonulin 表达增加，通过 CNM 和 DFO 治疗正常化。

CD163 + 和 CD91 + 巨噬细胞极化为抗炎表型，刺激 HO1 表达以催化血红素分解代谢。ICH 模型中 HO1 的急剧升高，而 CNM 和 DFO 处理都减弱了 HO1 的表达。在 ICH 的早期阶段，HO1 的升高可以抵抗氧化应激，而在晚期会导致毒性。ICH 后 CD36 表达增加，在 CNM 和 DFO 治疗后降低到正常水平。而CD206 蛋白表达增加，在 CNM 和 DFO 处理后进一步增加，与在 CD163 的情况下观察到的相同。

总而言之，通过这项研究，推测肉桂醛通过抗炎、抗氧化、铁螯合和铁外流的聚合机制修复 ICH 诱导的脑损伤，限制脂质过氧化，并通过激活小胶质细胞和其他免疫细胞上的一系列簇分化因子促进血肿清除。为了在 ICH 治疗中实现最大益处，使用 CNM 和 DFO 的组合方法显示出治疗效果的显着改善。

原始出处：

Cinnamaldehyde and its combination with deferoxamine ameliorate inflammation, ferroptosis and hematoma expansion after intracerebral hemorrhage in mice. J Neuroinflammation. 2025 Feb 21;22(1):45. doi: 10.1186/s12974-025-03373-y. PMID: 39985048; PMCID: PMC11846400.