Neuropharmacology：我国学者揭示一种新型铁死亡抑制剂吩噻嗪衍生物可减少脑出血后的细胞死亡并减轻神经功能障碍

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是与高死亡率和发病率相关的最具灾难性的事件之一。血液流入脑实质形成血肿，导致周围组织受压迫，这构成了与 ICH 相关的主要损伤。目前，手术清除血肿是 ICH 的主要治疗方法。然而，它有很多局限性，并可能导致继发性伤害。值得注意的是，红细胞内的血红蛋白会产生神经毒性活性氧，从而破坏细胞膜、蛋白质和 DNA。血肿中血红蛋白释放的过量铁可能会引发芬顿反应，导致铁死亡。ICH 与铁死亡之间的关系引起了广泛关注。铁在出血后 24 小时释放到脑组织中，升高水平持续至少 28 天。越来越多的证据表明，ICH 中的铁过载可能显着导致血肿周围水肿、过氧化物积累和细胞死亡。

铁死亡可以描述为一种由氧化应激触发并由谷胱甘肽过氧化物酶 4 （glutathione peroxidase 4，GPX4） 耗竭促进的调节细胞死亡 （regulated cell death，RCD）。关于铁死亡生化特征的早期研究强调了铁的积累和脂质过氧化的过程。目前，人们认为过度的氧化应激与细胞抗氧化机制的失活是导致铁死亡的主要因素，铁死亡在 ICH 的发病机制中起关键作用。最近的研究表明，铁死亡抑制剂可以为大脑提供保护，防止 ICH 中的继发性损伤。吩噻嗪及其类似物能够抑制脂质过氧化的抗氧化剂，它还具有良好的药代动力学特性。它已被证明可有效抑制铁死亡，穿过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），并在缺血性中风小鼠模型中表现出显着的治疗效果。

3月2日，陆军医科大学第二附属医院杨清武专家团队在Neuropharmacology（IF=4.6）在线发表了题为“A novel ferroptosis inhibitor phenothiazine derivative reduces cell death and alleviates neurological impairments after cerebral hemorrhage”的研究，结果发现化合物 51（compound 2-(1-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)ethyl)-10H-phenothiazine，compound-51） 在 ICH 模型中表现出明显的抗铁死亡功能并减轻神经功能障碍，表明其作为治疗 ICH 的新治疗剂的潜力。

本研究探索治疗化合物 51 在 ICH 大鼠模型中的作用和作用机制。结果表明：

图 1.2-（1-（4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）乙基）-10H-吩噻嗪（化合物-51）治疗减轻大鼠治疗中的脑出血

图 2.化合物 51 处理可以减少大鼠血肿周围的细胞死亡

图 3.不同剂量、不同时间给予化合物-51 后脑出血大鼠脑血肿周围铁死亡的相关指标

体内实验发现化合物 51 显着减轻神经功能障碍，减少脑水肿和减少血肿体积。在细胞水平上，观察到 compound-51 显着增强细胞存活并抑制铁死亡。此外，化合物 51 表现出比 Fer-1 更显着的治疗效果，而不会对心脏、肾脏或肝脏造成任何伤害。体外实验表明，化合物 51 显着提高细胞活力和细胞内 GPX4 水平，同时降低脂质过氧化和氧化谷胱甘肽水平。  

在这项研究中，发现治疗化合物 51 可以显着减少大鼠脑出血模型中的血肿周围区域的细胞死亡并减轻神经损伤。从机制上讲，处理化合物 51 在体外实验中显着抑制铁死亡并减少氧化应激。重要的是，治疗化合物 51 显示出比 Ferrostatin-1 更大的治疗效果，同时保持良好的临床安全性。我们的结果强调了治疗化合物 51 在 ICH 模型中的显着疗效和安全性，表明它可能是一种有前途的治疗 ICH 的药物。

铁死亡，一种与 ICH 发展有关的重要病理过程，在这项研究中，发现化合物 51 治疗可缓解 ICH 引起的运动障碍和脑损伤，包括运动能力、脑水肿、血肿体积和脑出血周围组织的神经死亡。有趣的是，化合物 51 在大鼠 ICH 模型中显示出比 Ferrostatin-1 更多的治疗效果。这些发现强调了靶向铁死亡以减轻 ICH 损伤的潜在治疗价值。

铁死亡的特征是依赖于铁和脂质过氧化的一种新型程序性细胞死亡。铁死亡的主要途径涉及禁用防止过氧化损伤的膜的关键保护功能。GPX4 作为关键的辅助因子，通过利用 GSH 促进复杂脂质中发现的氢过氧化物的解毒。GPX4 的抑制可能通过降低 GSH 水平诱导铁死亡，进而导致 ROS 积累增加，最终导致脂质过氧化。脑组织富含磷脂，使它们特别容易受到脂质过氧化的损害。这项研究中发现治疗化合物 51 显着降低了血肿周围组织中的铁死亡。此外，处理化合物 51 可以增强细胞活力并提高 GPX4 水平，同时降低血红蛋白预处理细胞中的 MDA 和 GSSG 水平。此外，与 Ferrostatin-1 相比，处理化合物 51 表现出更强的抗铁死亡和抗氧化作用。

总体而言，这些发现表明，治疗化合物 51 通过抑制铁死亡减轻了模型小鼠脑出血诱导的脑损伤。

原始出处：

A novel ferroptosis inhibitor phenothiazine derivative reduces cell death and alleviates neurological impairments after cerebral hemorrhage. Neuropharmacology. 2025 Mar 2;271:110399. doi: 10.1016/j.neuropharm.2025.110399. Epub ahead of print. PMID: 40037512.