J Neuroinflammation：T 细胞受体激活导致小鼠脑出血后脑损伤

脑出血 （intracerebral hemorrhage ，ICH） 是一种严重的神经系统急症，其特征是脑实质突然自发性出血，导致高发病率和死亡率。神经炎症是 ICH 后发生的一个中枢有害过程，由脑实质中血液副产物的存在引发。它的特征是常驻免疫细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活，以及外周免疫细胞浸润到脑实质中，导致促炎细胞因子、趋化因子和活性氧的释放。在 ICH 后的急性期，这些炎症介质会导致血脑屏障 （blood-brain barrier，BBB） 破坏、神经元损伤和脑水肿，同时促进神经元凋亡和损害神经可塑性，最终加剧神经功能缺损。

临床前研究发现，T 淋巴细胞是外周白细胞的主要群体，在 ICH 后长达 14 天存在于大脑中。通过使用基于抗体的 T 细胞耗竭方法或使用高亲和力鞘氨醇-1-磷酸受体（sphingosine-1-phosphate receptors，S1PR）激动剂（如芬戈莫德）阻断 T 细胞从外周淋巴组织流出，然而，考虑到临床试验中报告的神经系统结局和脱靶副作用的存在，S1PR 激动剂治疗 ICH 的临床适用性仍然有限。因此，加深对 ICH 后 T 淋巴细胞复杂免疫病理学的作用和机制的理解至关重要。

之前发表的研究显示，在 ICH 急性期，人类受试者和小鼠模型的血肿周围区域都有脑浸润性 T 淋巴细胞的积累。CD4+ T 细胞的耗竭减少了小鼠 ICH 模型中的血肿周围水肿 （perihematomal edema，PHE） 体积并减轻了神经功能缺损，证明了 ICH 后急性浸润 T 细胞的有害作用。

T 细胞活化受 T 细胞受体 （T-cell receptor，TCR） 依赖性和 TCR 非依赖性机制的严格调节。3月13日，美国杜兰大学科学家 Aaron S Dumont团队在J of Neuroinflammation(IF=9.3)在线发表了题为“T cell receptor activation contributes to brain damage after intracerebral hemorrhage in mice” 的研究，结果发现TCR 激活在 ICH 后脑浸润 T 细胞动员和激活中的关键作用。通过 AX-024 给药抑制 TCR 激活可能被开发为一种有前途的治疗策略，以改善 ICH 后的神经系统结果。

本研究在小鼠ICH 后 1 天和 3 天，对 T 细胞受体 （TCR） 活化、免疫细胞浸润和细胞因子产生进行定量。在 ICH 后 3 天测量脑水肿体积，并在 ICH 后 14 天内进行神经行为评估。使用 TCR 特异性抑制剂 AX-024 实现对 TCR 活化的药理学抑制。结果发现：

图1.小鼠血肿周围区域脑浸润 T 细胞的 TCR 在 ICH 后的急性期被激活

 TCR 激活有助于 ICH 后大脑中的急性 T 细胞活化，从而加速 T 细胞和其他外周免疫细胞的急性激活和募集，并最终导致脑水肿， ICH 后的白质损伤和神经功能缺损。早期 TCR 激活在激活脑浸润性 T 淋巴细胞中起着至关重要的作用，并导致其在神经炎症衍生的急性脑损伤和神经功能缺损中的有害作用。因此，选择性抑制脑浸润 T 淋巴细胞的 TCR 激活可能会调节神经炎症并改善 ICH 后的神经系统结局。

在这项研究中，首先使用流式细胞术和免疫荧光技术证实了 ICH 后早期脑实质中存在 TCR 激活。然而，大脑中 TCR 激活的潜在机制需要进一步研究。此外不能排除这样一种可能性，即从被破坏的细胞成分中释放的DAMPs，如热休克蛋白、HMGB1和腺苷，以及细胞因子和凝血因子，被免疫细胞上的特异性受体识别，从而启动激活级联反应，并以不依赖TCR的方式引起T细胞活化。

为了阐明 ICH 急性期 TCR 依赖性/抗原特异性 T 细胞活化的作用，并定义 TCR 活化在 ICH 后急性期脑病理进化中的因果作用，本研究应用了特异性 TCR 活化抑制剂 AX-024 来进一步验证了 AX-024 在抑制 ICH 后 TCR 激活方面的特异性。结果表明，AX-024 仅抑制 TCR 依赖性激活而不抑制 TCR 依赖性机制，也不抑制单核细胞的激活。

通过用 AX-024 抑制 TCR 激活发现浸润脑的 T 淋巴细胞计数及其激活随之减少，AX-024 给药降低了脑浸润 CD4+ T 细胞中促炎细胞因子的表达水平，但没有降低抗炎细胞因子的表达水平。此外，AX-024 降低了 ICH 后急性期 CD8+ T 细胞中溶细胞颗粒、颗粒酶 B 和穿孔素的水平，表明 AX-024 选择性地减弱了 T 细胞的促炎和细胞毒活性，可能减轻 T 细胞介导的损伤，同时保留可能有助于恢复的调节功能。

图2.AX-024 抑制 TCR 激活可减轻小鼠 ICH 后脑促炎反应

用 AX-024 抑制 TCR 激活可减少小胶质细胞的细胞计数，以及单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的脑浸润。此外，AX-024 给药后，小胶质细胞的炎症激活也减少，大脑中炎性细胞因子的整体表达降低。这些发现强调，T 细胞在 CNS 炎症中发挥着复杂的作用，不仅通过直接渗透到大脑中，还通过调节常驻免疫细胞（如小胶质细胞）的活动，并影响更广泛的免疫反应。通过抑制 TCR 激活，AX-024 似乎抑制了导致大脑细胞浸润和炎症激活的免疫级联反应。

已经充分证明，脑水肿是ICH后继发性脑损伤的可量化标志物，与不良预后相关。AX-024 给药显着减少了 ICH 后的脑水肿和白质损伤。AX-024 还可以改善 ICH 后的感觉运动功能和认知功能。

总之，研究表明，脑浸润 T 淋巴细胞的早期 TCR 激活，有助于 T 淋巴细胞的促炎激活，导致神经炎症的放大，并最终加剧脑损伤。AX-024 给药对 TCR 激活的特异性抑制可减少 T 细胞活化和随后在 ICH 后神经炎症、急性脑损伤和神经功能缺损方面的不利影响。然而，需要完全阐明详细的潜在分子机制。AX-024 和其他针对 TCR 激活治疗 ICH 的药物干预的转化潜力值得在未来进行更全面的研究。

原文出处：

T cell receptor activation contributes to brain damage after intracerebral hemorrhage in mice. J Neuroinflammation. 2025 Mar 13;22(1):78. doi: 10.1186/s12974-025-03402-w. PMID: 40082981; PMCID: PMC11905663.