Nat Cancer：中山大学崔隽团队发现癌症铁死亡疗法新靶点

铁死亡与各种病理生理过程密切相关，包括衰老、神经变性、缺血-再灌注损伤、病毒感染，特别是癌症进展；然而，它的翻译后调控机制仍不完全清楚。

2025年3月19日，中山大学崔隽团队在Nature Cancer在线发表题为“Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity”的研究论文，该研究揭示了S-棕榈酰化通过谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)调节铁死亡的关键作用。

研究发现含有锌指DHHC结构域的蛋白8 (zDHHC8)，一种在多种肿瘤中高度表达的S-酰基转移酶，在Cys75处棕榈酰化GPX4。通过小分子药物筛选，确定了PF-670462，这是一种zDHHC8特异性抑制剂，可促进zDHHC8的降解，从而减弱GPX4棕榈酰化并增强铁死亡敏感性。PF-670462对zDHHC8的抑制促进了CD8⁺细胞毒性T细胞诱导的肿瘤细胞铁死亡，从而在B16-F10异种移植模型中提高了癌症免疫治疗的功效。该发现揭示了zDHHC8–GPX4轴在调节铁死亡中的突出作用，并强调了zDHHC8抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用。

癌症免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断(ICB)疗法和嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，已经彻底改变并开创了癌症治疗的新时代。目前可用的大多数癌症免疫疗法的抗肿瘤作用的基本分子机制是恢复或增强特定CD8⁺细胞毒性T细胞的效应子功能，这些细胞在肿瘤微环境(TME)内的抗肿瘤免疫中起主要作用。在消除肿瘤的过程中，CD8⁺细胞毒性T细胞可以诱导肿瘤细胞经历各种类型的细胞死亡，包括凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。铁死亡是最近发现的一种以脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式。铁死亡取决于铁死亡细胞活动和铁死亡防御系统之间的平衡。当铁死亡防御系统不能抵抗前铁死亡细胞活动的压力时，脂质过氧化被诱导，引发铁死亡并抑制细胞生长。

相反，抑制铁死亡可以导致细胞存活。溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4 (SLC7A11/GSH/GPX4)轴被认为构成了防御高铁蛋白症的主要细胞系统。GPX4利用GSH消除脂质过氧化物，保护细胞免受铁死亡。正如最近报道的，CD8+细胞毒性T细胞可以通过诱导铁死亡来消除肿瘤细胞，这有可能增强癌症免疫治疗的功效；然而，肿瘤细胞通常通过多种机制对铁死亡产生抗性，从而抑制CD8+细胞毒性T细胞的细胞毒性作用；这种机制对于肿瘤免疫逃逸非常重要。深入了解肿瘤细胞增强其对铁死亡抗性的机制可能是提高免疫疗法抗肿瘤效果的有效策略。

机理模式图（图源自Nature Cancer）

最近，越来越多的证据表明，抗肿瘤免疫反应可以通过各种脂质衍生的翻译后修饰(PTMs)来调节，包括S-棕榈酰化。S-棕榈酰化是一种可逆的脂质-蛋白质修饰，通过将棕榈酰基团转移到底物中的半胱氨酸残基来调节蛋白质的稳定性、亚细胞定位和活性。研究表明，S-棕榈酰化通过靶向多个关键蛋白在调节免疫过程中发挥重要作用，包括干扰素应答刺激因子cGAMP相互作用因子1 (STING1)，核苷酸结合寡聚化结构域，富含亮氨酸重复序列和含嘧啶结构域3 (NLRP3)，髓样分化初级应答基因88 (MYD88)，含1/2 (NOD1/2)的核苷酸结合寡聚化结构域，线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)和PD-L1/PD-1。此外，gasdermin D (GSDMD)的S-棕榈酰化在热转移中起关键作用；然而，在癌症免疫治疗过程中，肿瘤细胞的铁死亡是否受S-棕榈酰化的调节仍不清楚。

在这里，研究人员揭示了GPX4的S-棕榈酰化在调节肿瘤细胞的铁死亡中起着关键作用。S-酰基转移酶家族成员zDHHC8棕榈酰化Cys75处的GPX4，并增强肿瘤细胞对铁死亡的抗性。值得注意的是，zDHHC8在各种类型的癌症中高度表达，并与CD8⁺细胞毒性T细胞浸润负相关。ZDHHC8的消除显著促进CD8⁺细胞毒性T细胞诱导的肿瘤细胞铁死亡。此外，鉴定了小分子化合物PF-670462，它通过特异性促进zDHHC8的降解来增强肿瘤细胞对铁下垂的敏感性。PF-670462增强了癌症免疫疗法与抗PD-1治疗相结合的功效。这些发现阐明了棕榈酰化在铁死亡中的作用，并为肿瘤治疗提供了一种潜在的策略。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y