南洋理工赵彦利JACS：基于第二近红外窗口响应性金属-有机框架的光敏剂可通过协同铁死亡和STING激活用于肿瘤免疫治疗

光动力疗法（PDT）有望成为癌症的一种治疗方式，因为它具有提高治疗精度和安全性的潜力。为了增强深层组织渗透并最大限度地减少组织吸附和光毒性，开发由第二近红外窗口（NIR-II）光激活的光敏剂显示出巨大的潜力。然而，PDT的疗效往往受到肿瘤微环境缺氧的阻碍，而这主要是由不规则的肿瘤血管系统引起的。

以免疫激活而闻名的干扰素基因刺激物（STING）途径与血管系统正常化有关。有鉴于此，南洋理工大学赵彦利教授和太原市中心医院Xuping Niu等人通过将STING激动剂（SR-717）负载到铁-四羟基-1,4-苯醌（Fe-THBQ）金属-有机框架中，开发了一种纳米平台（Fe-THBQ/SR）。Fe-THBQ被证明是一种有效的NIR-II光敏剂，可在1064 nm激光照射下产生大量活性氧（ROS）。这些ROS下调了热休克蛋白的表达，从而促进了轻度光热治疗（轻度PTT），并通过消耗谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4促进了铁死亡。此外，Fe-THBQ/SR在GSH刺激下释放SR-717，与ROS介导的双链DNA泄漏协同作用，增强STING激活。这一过程有助于肿瘤血管系统正常化和缺氧缓解，从而增强PDT的疗效。总体而言，作者提出了一种用于NIR-II PDT和NIR-II轻度PTT的多功能单激光触发纳米平台（Fe-THBQ/SR），并将其与STING的有效激活同时结合，形成一个增强循环过程。这些协同增强提高了肿瘤细胞的免疫原性，重塑了免疫抑制肿瘤微环境，增加了T淋巴细胞浸润，改善了治疗结果。相关工作以“A Second Near-Infrared Window-Responsive Metal–Organic-Framework-Based Photosensitizer for Tumor Immunotherapy via Synergistic Ferroptosis and STING Activation”为题发表在JACS。

【文章要点】

作者开发了一种负载SR-717（一种STING激动剂）的铁-四羟基-1,4-苯醌（Fe-THBQ）金属-有机骨架（MOF），Fe-THBQ/SR（图1）。研究发现，适当的能带位置和窄带隙使Fe-THBQs在1064 nm激光照射下热力学上有利于氧气（O₂）还原为超氧阴离子（^•O₂^-）。这一事实证明了Fe-THBQ作为NIR-II光敏剂的巨大潜力。而NIR-II PDT产生的ROS破坏了肿瘤细胞的氧化还原平衡，导致线粒体损伤和三磷酸腺苷（ATP）供应减少。ATP产生不足和氧化应激增加则进一步破坏了HSP，从而促进了Fe-THBQ介导的NIR-II轻度PTT。

图1 Fe-THBQ/SR

同时，多种ROS的产生和谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的耗竭诱导了脂质过氧化（LPO），并引发了铁死亡。此外，ROS风暴诱导了肿瘤细胞中与损伤相关的dsDNA的泄漏，这些dsDNA与响应GSH释放的SR-717一起激活了STING通路。此外，这一过程还可使肿瘤血管系统正常化，进一步缓解了TME中的缺氧，并有助于提高PDT效率。总体而言，Fe-THBQ/SR可作为NIR-II PDT和NIR-II轻度PTT的多功能单激光触发纳米平台，有效诱导铁死亡、STING激活和血管正常化（图2）。这些协同过程显著增强了肿瘤细胞的免疫原性，逆转了免疫抑制性TME，并改善了T淋巴细胞浸润，有效增强对肿瘤的抑制作用。

图2 OPC细胞基药物递送系统及其骨疾病治疗机制

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c13241?articleRef=control