Cancer Cell：复旦大学曹志伟等揭示了与小细胞肺癌临床结果相关的肿瘤异质性和免疫集落生态位！

最近的进展揭示了小细胞肺癌(SCLC)的分子异质性，但肿瘤免疫微环境中的空间组织和细胞相互作用仍有待阐明。

2025年2月20日，复旦大学曹志伟、陈海泉、张扬、Li Yuan、王佳蕾、Deng Chaoqiang共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer”的研究论文，该研究揭示了与小细胞肺癌临床结果相关的肿瘤异质性和免疫集落生态位。

在这里，研究人员采用索引共检测(CODEX)和多组学分析来描绘165例小细胞肺癌患者的空间景观，生成了267幅包含超过930万个细胞的高维图像。整合CODEX和基因组数据揭示了ASCL1⁺ (SCLC-A)亚型内的多阳性肿瘤细胞邻域，其特征为SLFN11高表达并与不良预后相关。进一步开发了一种细胞集落检测算法(ColonyMap ),并揭示了一种由抗肿瘤巨噬细胞、CD8⁺ T细胞和自然杀伤T细胞(MT²)组成的空间组装免疫小生境，它与较高的存活率高度相关，并预测独立队列中免疫治疗反应的改善。这项研究为研究小细胞肺癌的空间异质性提供了有价值的资源，并为潜在的患者分层和个性化治疗提供了见解。

小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是所有肺癌亚型中恶性程度最高的，以快速生长、早期转移和极差的生存预后为特征，占肺癌总发病率的15%左右。近70% SCLC患者确诊时已出现远处转移，总体五年生存率不足10%。与其它癌症（如非小细胞肺癌和乳腺癌）中基于生物标志物的个体化治疗策略不同，过去近30年来SCLC一直以基于铂类的联合化疗为主要治疗手段。尽管SCLC患者在治疗初期对化疗反应良好，但很快就会产生耐药性并出现疾病进展。这些独特的生物学特性导致SCLC的治疗手段十分有限，精准治疗之路举步维艰。

基因组和转录组学分析显着提高了 SCLC 异质性的深度，并提出了有前途的治疗选择。然而，在 SCLC 中，空间分辨的瘤间和瘤内异质性、细胞组织及其与患者预后的关系在很大程度上仍未得到探索。高度复用成像技术的出现，如索引共检测(CODEX)允许捕获单细胞的分层分子参数，同时保存其在福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)组织中的空间地理信息，从而能够从单细胞解析的空间角度整合长期随访数据。通过原位分析，可以同时研究细胞功能“状态”、空间相互作用以及细胞邻域(CN)。例如， 肺腺癌的不同组织学亚型之间存在特定的细胞相互作用。根据CODEX，在结肠直肠癌和黑色素瘤中发现了抗肿瘤免疫相关的中枢神经系统。然而，迄今为止，仍然缺乏将肿瘤免疫相互作用与小细胞肺癌的预后和治疗反应相结合的空间地理图谱资源。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在该研究中，研究人员为165名小细胞肺癌患者生成了267幅高维图像以及全外显子组、原位单细胞分辨RNA和批量RNA测序数据。通过系统的地理分析，我们分析了超过930万个细胞，确定了显著的肿瘤内分子异质性，并描绘了伴随不同免疫微环境和基因组谱的空间CN转换轨迹。为了更好地探索空间组织和细胞相互作用，进一步开发了ColonyMap算法，并发现了抗肿瘤免疫细胞的空间聚集小生境，这可以预测SCLC患者的生存和免疫治疗反应。总的来说，这一研究成果不仅填补了SCLC空间生物学研究的空白，更为后续靶向肿瘤-免疫交互的精准治疗策略提供了关键理论框架与数据资源。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00030-3