普那布林联合免疫双子星治疗小细胞肺癌，有患者获益长达5年！

小细胞肺癌是恶性程度比较高的肺癌亚型，大概占肺癌的14%，小细胞肺癌的癌细胞增殖速度快，疾病转移比较早。尽管小细胞肺癌最初使用化疗和放疗比较有效果，但是大多数患者会出现病情复发并导致去世。尽管我们将免疫检查点抑制剂（如阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）与放化疗联合使用，但仍然有80%的患者在一年之内病情进展，如果患者一线使用了化疗和免疫治疗，复发之后的治疗选择就很少了，唯一获批的是拓扑替康和卢比替丁，而这两种药物的中位无进展生存期仅为3到4个月。

1、普那布林是什么药？

普那布林（plinabulin，代号BPI-2358）是海洋真菌产品苯海拉明的合成类似物，是一种选择性免疫调节微管结合剂，通过抑制微管蛋白的聚合对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用。在相应的体外临床试验中，小细胞肺癌是对普那布林治疗最为敏感的癌细胞之一。

此外普那布林还是有效的抗原呈递细胞诱导剂，可以导致树突状细胞成熟，减少调节性T细胞和抗原特异性CD4免疫T细胞增殖，此外普那布林对肿瘤细胞有促进凋亡作用，减少肿瘤血流。在相应的肿瘤模型中，单独使用普那布林可以诱导肿瘤消退，普那布林也可以和其他标准化疗药物、放疗协同作用。比如将普那布林联合PD-1抑制剂可以抑制肿瘤增长，抑制效果比单独PD-1抑制剂高出大概2倍。

下面是一项多中心开放标签的临床试验，研究普那布林联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗、CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，将这三种药物联合治疗复发性小细胞肺癌。之前有研究表明免疫治疗双子星联合使用可以治疗小细胞肺癌，客观治疗应答率达到了19%到23%。

参考文献刊例示意图

2、三药组合，有患者因此活过5年

2018年9月至2023年2月期间，共计招募了39名患者，其中36名患者接受了研究的药物治疗并可以进行安全性评估。其中一期临床试验入组了16名患者，II期临床试验入组了20名患者，一期临床试验确定普那布林的最适剂量为每平方体表面积30毫克，比较常见的不良反应有呕吐、恶心、输液反应，6%的患者出现了三级以上不良反应。

治疗应答率情况

共计有27名可进行疗效分析的患者，中位无进展生存期1.6个月，试验没有达到预期的中位无进展生存期3.5个月的目标，4名接受每平方体表面积30毫克普那布林的患者获得了部分缓解，5名患者病情稳定。一期临床试验使用的药物剂量较低，有8名患者的2名获得了部分缓解。

患者的生存期数据

这里不得不说一个幸运的患者，使用这个药物治疗方案超过了90个周期。按照每21天一个治疗周期，这个患者已经活过5年病情无进展，这属于超级幸运患者。

3、上述治疗方案可取吗？

上面的治疗方案病没有达到预期的无进展生存期的目标，患者前面4个周期使用纳武利尤单抗、伊匹木单抗和普那布林，后面就只使用普那布林联合纳武利尤单抗维持治疗。总体的治疗不良反应还是不低。但是在仅仅有几十个患者的情况下，有患者因此获益5年，这还是很值得让人期待的。如果在准备使用免疫治疗双子星治疗期间，不妨可以和主治医生沟通联合使用普那布林的可能性。也许联合治疗效果很好，又是一个超长生存的幸运患者。

参考文献：

Jyoti Malhotra, et al, Phase I/II trial of plinabulin in combination with nivolumab and ipilimumab in patients with recurrent small cell lung cancer (SCLC): Big ten cancer research consortium (BTCRC-LUN17-127) study, Lung Cancer 195 (2024).