【麻海新知】全静脉或吸入性挥发性麻醉与结直肠癌手术后的生存率：一项瑞典国家登记研究

摘要

导言：回顾性研究表明，在癌症手术中使用吸入性挥发性麻醉药物可能会导致转移风险增加和生存率降低。由于肿瘤生物学特性和手术方法的不同，这种关系可能因癌症类型而异。本研究旨在调查2014年至2019年期间在瑞典接受全身麻醉下切除手术的1-3期结直肠癌患者中，用于维持麻醉的麻醉药物类型（丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物）与生存率之间的关系。

方法：研究者从瑞典结直肠癌登记处确定了患者。然后将他们的数据（包括癌症特征和辅助治疗）与瑞典围术期登记处的信息合并。主要研究结果是总生存期，次要研究结果是无病生存期。

结果：在纳入的11,598名患者中，有8,161名患者患有结肠癌，3,437名患者患有直肠癌。其中2,346名患者（20%）使用了丙泊酚维持全身麻醉，9,252名患者（80%）使用了吸入性挥发性麻醉药物。在未匹配的队列中，使用丙泊酚进行全身麻醉的结肠癌手术患者的生存率比使用吸入性挥发性麻醉药物的患者高（危险比为0.83，95% CI 0.72-0.95，p=0.008）。经过1:2倾向评分匹配后，研究者观察到该组患者的生存率无显著差异（危险比为0.89，95% CI 0.76-1.04，p=0.127）。在直肠癌组中，无论是未匹配队列（危险比为0.83，95% CI 0.65-1.08，p=0.166）还是倾向得分匹配后（危险比为0.95，95% CI 0.71-1.25，p=0.702），两种癌症的无病生存率没有明显差异。

结论：研究者发现，在结直肠癌患者中，麻醉维持剂的选择与长期生存结果之间没有关联。

研究结果发表在2025年4月的Anaesthesia杂志。

 引言

用于维持全身麻醉的药物选择是否会影响癌症手术后的长期生存仍然是一个争论不休的话题。目前已提出了几种潜在的生物学机制。众所周知，吸入性挥发性麻醉药物具有促炎作用；可能上调肿瘤细胞产生的缺氧诱导因子1α；以及损害DNA修复。因此，吸入性挥发性麻醉药物理论上可能会加剧大手术（如结直肠癌切除手术）引发的炎症级联反应，从而可能促进转移和复发。

与此相反，丙泊酚被认为具有保护作用，可能改善生存结果。尽管有这些发现，但在最近的一项随机试验中，接受七氟醚或丙泊酚维持全身麻醉的乳腺癌患者的生存率并无差异。不过，乳腺癌手术的麻醉时间（与大多数其他癌症手术相比）明显较短，以及不同形式癌症的肿瘤生物学差异可能是造成这一结果的原因。在结直肠癌患者中，两项大型登记研究比较了丙泊酚和吸入麻醉药物，结果略有不同；其中一项研究发现研究组之间的总生存率或无病生存率没有差异，而另一项研究发现复发与吸入麻醉暴露之间存在微弱关联。一项针对结肠癌的单中心回顾性研究表明，与基于地氟醚的麻醉相比，使用丙泊酚的总生存率更高，而另一项针对结肠癌的小型单中心回顾性研究发现，接受丙泊酚或七氟醚麻醉的患者在总生存率或无复发生存率方面均无差异。最近的一项系统性综述显示，基于丙泊酚的全静脉麻醉提高了患者的生存率，但对欧洲和亚洲的研究分别进行分析后发现，全静脉麻醉和吸入性挥发性麻醉药物之间没有显著差异。

鉴于存在相互矛盾的证据，因此需要进行具有高度有效性、基于人群的前瞻性研究，并结合正在进行的随机对照试验的结果，以确定麻醉药物与癌症生存率之间的关系。本研究的目的是利用瑞典结直肠癌登记处和瑞典围术期登记处的汇总数据，调查用于维持麻醉的麻醉药物（丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物）对1-3期结直肠癌术后生存率的影响。研究者假设使用丙泊酚进行全静脉麻醉会提高结直肠癌手术后的生存率。

 研究方法

在获得伦理批准后，研究者使用了瑞典结直肠癌登记处和瑞典围术期登记处的汇总数据。瑞典结直肠癌登记处包含瑞典所有确诊结直肠癌患者的全面数据集，包括肿瘤分期、手术类型、肿瘤治疗、癌症随访和生存数据，覆盖率达99%，且有效性高。瑞典围术期登记处包含外科手术数据，包括诱导和维持使用的麻醉技术，但不区分不同的吸入性挥发性麻醉药物。该登记册涵盖了从术前评估到从麻醉后监护室出院的整个围术期过程，覆盖率高达99%。这些登记处依赖于分配给所有瑞典公民的唯一社会保障号，通过内置的验证程序显示出很高的数据质量，并获得了“高质量登记处”的称号，这是政府资助的必要条件。在本研究中，研究者调整了之前一项研究的统计计划，以确定麻醉技术对乳腺癌术后效果的影响（在线辅助信息附录 S1）。

研究者从瑞典结直肠癌登记处（Swedish Colorectal Cancer Registry）中筛选出了所有在2014年至2019年期间接受手术治疗的瑞典1~3期结直肠癌患者，并从瑞典围术期登记处（Swedish Peri-operative Registry）中收集了麻醉信息，以补充他们的数据。如果患者患有多个部位的结直肠癌，则以最晚期的癌症部位为准。对于在随访期间新确诊癌症的患者，研究者将其纳入最早的切除手术。对信息缺失的患者不予研究。

自变量/因变量是用于维持治疗的麻醉药物，即丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物（地氟醚、异氟醚或七氟醚）。因变量/对照变量包括：手术年龄、体重指数和ASA身体状况。研究者认为这些变量是真正的混杂因素，因为它们可能与麻醉药物的选择和总体生存率有关。其他因素如肿瘤分期（1/2/3）、诊断年份、新辅助治疗和（或）辅助肿瘤治疗（化疗、放疗）以及手术类型（开腹手术、腹腔镜手术）等被认为与预后有关，但与麻醉药物的选择无关，因此被作为效应修饰因子纳入倾向评分匹配模型中。

结肠癌和直肠癌分别进行分析，以考虑癌症生物学特性、位置和手术技术的差异，这些差异可能会影响麻醉暴露的持续时间和时机。主要研究结果是总生存期，即从纳入到死于任何原因的时间。次要研究结果是无病生存期，即从手术到记录到复发或死亡的时间。

只有信息完整的患者才被纳入总生存期分析。总生存率采用Kaplan-Meier法并进行相应的对数秩检验。此外，研究者还使用Cox回归模型估算了两组患者的总死亡率，以95%CI的危险比表示。研究者使用基于加权残差的检验对所有Cox回归的比例危险假设进行了检验。下一步，研究者创建了两个倾向得分匹配队列（丙泊酚/吸入性挥发性麻醉药物）。根据表1中总结的所有患者和临床特征制定了倾向评分。所有单个倾向得分均通过逻辑回归模型计算得出，然后使用1:2近邻倾向得分匹配法，卡方大小为0.1。

所有检验均为双侧检验，统计意义以p 值 < 0.05 为准。统计分析使用 R 软件（version 3.6.1; R Development Core Team, Vienna, Austria）进行。

 结果

2014年至2019年期间，共有14837例1-3期结直肠癌患者在瑞典接受了肿瘤切除手术，这些患者的麻醉技术信息齐备。经排除后，研究对象包括11598例患者：其中结肠癌患者8161人，直肠癌患者3437人（图 1）。

表 1 2014-2019年瑞典结肠癌手术麻醉选择的患者基线和临床特征。数值为数量（比例）或中位数（IQR [范围]）。

图 1 研究流程图

在结肠癌组中，1658例患者（20%）接受了丙泊酚维持全身麻醉，6503例患者（80%）接受了吸入性挥发性麻醉药物。直肠癌组的比例相似：688例患者（20%）接受丙泊酚维持全身麻醉，2749例患者（80%）接受吸入性挥发性麻醉药物。两组患者在年龄、性别、ASA身体状况或肿瘤分期方面无明显差异。在接受结肠癌和直肠癌腹腔镜手术的患者中，丙泊酚的使用频率高于吸入性挥发性麻醉药物（表2）。经过倾向评分匹配后，队列中有2346例患者接受了丙泊酚维持治疗，4686例患者接受了吸入性挥发性麻醉药物治疗（表3和表4）。

在非匹配分析中，在中位（IQR [范围]）76（45-116 [0-205]）个月的随访期间，与接受吸入性挥发性麻醉药物的患者相比，接受丙泊酚维持全身麻醉的结肠癌患者总生存期更长（危险比0.83，95% CI 0.72-0.95，𝑝=0.008; 表5，在线佐证资料图S1）。然而，经过1:2倾向评分匹配后（丙泊酚组1658例患者和吸入性挥发性物质组3310例患者），总生存率的差异失去了显著性（危险比0.89, 95% CI 0.76-1.04, 𝑝=0.127）（表5，图2）。

在直肠癌患者中，688人接受了丙泊酚维持全身麻醉，1376人接受了吸入性挥发性麻醉药物。在未配对的队列中，两组患者的总生存率没有差异（危险比为0.83，95% CI）

表2 2014-2019年瑞典直肠癌手术中患者的基线和临床特征选择麻醉方式。数据以数量（比例）或中位数（四分位距[IQR]）表示。

表3 2014-2019年瑞典结肠癌手术中患者和临床特征选择麻醉方式（倾向得分匹配后）。数据以数量（比例）或中位数（四分位距[IQR]）表示。

表4 2014-2019年瑞典直肠癌手术中患者和临床特征选择麻醉方式（倾向得分匹配后）。数据以数量（比例）或中位数（四分位距[IQR]）表示。

表5 2014-2019年瑞典结直肠癌患者按麻醉选择分列的1年和3年总生存率及无病生存率。数据以生存率的比例估计值及相应的95%置信区间表示。

图 2 在结肠癌手术中使用丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物的患者的全倾向得分匹配配对（1:2）中，按麻醉类型划分的总生存率（卡普兰-梅耶曲线）。蓝色为丙泊酚；橙色为吸入性挥发性麻醉药物。

图 3：在直肠癌手术中使用丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物的患者的全倾向得分匹配配对（1:2）中，按麻醉类型划分的总生存率（卡普兰-梅耶曲线）。蓝色为丙泊酚；橙色为吸入性挥发性麻醉药物。

在 1:2 倾向得分匹配队列中的危险比为0.95，95%置信区间为0.71-1.25，p=0.702（表 5，图 3）。表 5 还显示了1年和3年的生存率估计值。

在未匹配的分析中，结肠癌患者使用丙泊酚的无病生存期较优（危险比0.83，95%置信区间为0.72-0.96，p=0.009）（表 5，在线支持信息图 S3）。但在1:2倾向得分匹配后，这一差异失去了显著性（危险比0.90，95%置信区间为0.77-1.05，p=0.172）（表 5，在线佐证资料图 S4）。在直肠癌患者中，未配对队列的无病生存率无显著差异（危险比0.84，95%置信区间为0.66-1.08，p=0.175）（表 5，在线支持信息图 S5），在1:2倾向得分匹配队列中也是如此（危险比0.95，95%置信区间为0.72-1.25，p=0.709）（表 5，在线支持信息图 S6）。

 研究结论

研究者发现，在结直肠癌患者中，麻醉维持剂的选择与长期生存结果之间没有关联。

麻海新知·述评

在这项基于国家登记的1-3期结直肠癌患者的综合研究中，研究者发现用于维持全身麻醉的麻醉药物选择（丙泊酚或吸入性挥发性麻醉药物）与总生存率或无病生存率之间没有关联。这一发现与Makito等人和Hasselager等人的研究结果一致，他们在基于登记的研究中报告了麻醉药物的选择与结直肠癌手术后的无病生存率或总生存率之间缺乏显著关联。然而，Hasselager等人指出，与静脉麻醉药物相比，吸入麻醉药物的癌症复发风险更高。在Makito等人的研究中，随访数据的完整性不确定性和相对较短的随访期可能影响了其研究结果的稳健性。

虽然研究者最初的未调整分析显示丙泊酚有利于提高结肠癌患者的生存率，但在进行倾向评分匹配调整后，这种关联消失了，这表明选择偏差或未观察到的混杂变量可能影响了最初的研究结果。这些结果与研究者最初基于单中心登记的回顾性研究结果一致，该研究包括乳腺癌和结直肠癌。

在瑞典，丙泊酚已取代巴比妥类药物成为首选的麻醉诱导剂。因此，大多数接受吸入性挥发性麻醉药物进行麻醉维持的患者也接受了丙泊酚的栓塞剂量。如果丙泊酚具有抗癌特性的假设是正确的，那么丙泊酚的诱导剂量就有可能足以降低吸入性挥发性麻醉药物的致癌特性。这可能会掩盖丙泊酚与吸入性挥发性麻醉药物在长期生存率上的真正差异。Schaefer等人的研究表明，丙泊酚剂量的增加与1年死亡率的降低有关，但对实体瘤患者而言并非如此。然而，对于结直肠癌患者来说，丙泊酚剂量越大，1年死亡率越高。虽然不能排除丙泊酚的诱导剂量可能在一定程度上抵消吸入性挥发性麻醉药物的负面影响，但研究者认为这不太可能改变研究结果。

本研究存在一些局限性。尽管两个登记处的数据收集具有前瞻性、高覆盖率和随访数据的完整性，但本研究中的回顾性分析与非随机麻醉选择一起带来了固有的局限性。虽然通过1:2近邻倾向评分匹配法对已知混杂因素进行了调整，但由于某些亚组的样本较小，因此无法对所有受试者进行匹配。此外，还可能存在未测量的混杂因素。登记处没有收集有关生活方式因素、社会经济条件、药物或癌症以外的其他并发症的数据。

此外，瑞典围术期登记处还缺少关于个别患者使用的特定吸入性挥发性麻醉药物（地氟醚、异氟醚或七氟醚）的数据。值得注意的是，七氟醚在瑞典市场上占主导地位，但由于销售结果未公开，因此研究者不知道其占主导地位的程度。据研究者所知，只有两项研究比较了不同吸入性挥发性麻醉药物的长期存活率。Elias等人在一项小型回顾性单中心研究中显示，与七氟醚相比，地氟醚显著降低了卵巢癌3期细胞减灭术后的复发率。在Liu等人进行的另一项规模稍大的单中心回顾性研究中，异氟醚和七氟醚被用于结直肠癌手术。从出版物中的Kaplan-Meier图推断，七氟醚的总生存率要高出近20个百分点。尽管必须谨慎解释小型单中心研究的结果，但地氟醚、异氟醚和七氟醚的免疫特性可能有所不同。如果是这样的话，研究者的结果就更难解释了。

现有文献强调，迫切需要对结直肠癌患者进行精心设计的随机试验，以确定麻醉技术对癌症预后的潜在影响。临床前数据支持丙泊酚具有抗肿瘤特性和吸入性挥发性麻醉药物具有原发性肿瘤特性的假设，大多数回顾性临床研究表明丙泊酚对生存有利；这些研究结果最好在随机临床试验中进行检验。然而，鉴于所分析的结果指标的性质，预计很少会进行试验，而基于前瞻性收集数据的大型回顾性观察研究可能是最好的选择。

总之，这项研究使用了来自两个国家质量登记处的合并数据，结果显示结直肠癌患者在手术中选择麻醉药物维持麻醉与长期生存结果之间没有明显的关联。在随机研究得出结果之前，研究者认为没有理由主张根据麻醉药物的选择来修改有关癌症复发风险的地方协议。

原始文献：

Anna Enlund, Maziar Nikberg, Anders Berglund, Erland Östberg, Mats Enlund. Total intravenous or inhalational volatile anaesthesia and survival after colorectal cancer surgery: a Swedish national registry study.Anaesthesia. 2025 Apr;80(4):386-394. Doi: 10.1111/anae.16495.