儿童和青少年慢性期CML的管理：国际儿童CML专家组建议

儿童CML

慢性髓性白血病（CML）是一种获得性克隆性骨髓增殖性恶性肿瘤，起源于异常的多能骨髓干细胞，并与费城（Ph）染色体相关，染色体易位t(9;22)(q34.1;q11.2)导致BCR::ABL1融合基因的形成，进而合成BCR::ABL1癌蛋白。

CML在儿童和青少年中非常罕见，全球年发病率为（0.6~1.2）/100万，发病率与年龄呈正相关，在<15岁儿童中，CML占白血病的2%~3%，在15~19岁青少年中，CML占白血病的9%，全部CML患儿中男女发病比例为1.34∶1。有证据表明儿童CML可能与成人CML有所不同，与成人CML相比，儿童CML侵袭性更强，如白细胞计数更高、血小板计数更高、巨脾比例及初诊时为CML加速期（CML accelerated phase，CML-AP）、CML急变期（CML blast phase，CML-BP）的比例更高，更易形成P190融合蛋白，且儿童CML-BP以急性淋巴细胞白血病急性变（急淋变）更多见。儿童和青少年慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）的治疗策略已经从异基因造血干细胞移植（HSCT）转变为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

伴随着CML领域新一代TKI和新靶向治疗的出现，国际儿童CML专家小组的26位成员根据医学文献（包括既往儿童指南）、国家标准以及成人CML-CP的治疗原则，于近期在《Leukemia》发表相关管理建议，旨在为临床医生提供优化儿童和青少年CML-CP治疗和预后的建议。

CML-CP的定义

CML的特征为骨髓增生过度活跃以及髓系细胞不受调控的增殖，导致血液中分化的粒细胞和粒细胞前体细胞水平异常升高（“病理性左移”）。儿童CML-CP的特征为白细胞计数高，轻度贫血，血小板计数正常或升高。尚未统一建立CML慢性期、加速期和急变期的分类，目前使用多种不同的分类方法（表1）。最近的WHO分类取消了加速期，转而强调高危特征，包括从CML-CP进展以及对TKI治疗的耐药性。克隆演变的特征是在BCR::ABL1激酶结构域（KD）内外获得突变，以及在诊断时或治疗过程中除了Ph染色体之外出现附加染色体异常（additional chromosomal abnormalities，ACA）。虽然大多数诊断时为慢性期，但在儿童中也可能在诊断时观察到进展期阶段，这必须严格区分于在TKI治疗期间发生的向进展期阶段的二次演变。在CML-CP儿童的骨髓白血病细胞中，诊断时可发现ACA或变异易位，比例为6.3%。然而在有此类ACA的儿童患者中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）并未受到影响。由于缺乏关于在成人CML中定义的高危ACA [即i(17)(q10)、-7/del(7q)和3q26.2重排]对儿童的影响数据，目前只有复杂核型似乎显示出对TKI治疗反应不佳的趋势。由于ACA的存在目前并不使CML-CP儿童对治疗产生耐药性，临床医生可以选择其中一个提议的CP分类，例如基于单纯以20%的原始细胞百分比为cut-off值的最新WHO分类。还需要进一步开展有关高危ACA对儿童人群影响的研究。

诊断时的临床评估

国际儿童CML登记组的数据显示，在初始诊断时，疲劳、体重减轻、发热和腹痛等症状分别可在46%、25%和23%的患者中观察到。必须评估功能体征并确定体能状态。需要进行全面的体格检查，包括体重、身高、肋下脾脏大小的测量，以及识别髓外受累情况（淋巴结、皮肤、软组织或骨骼），如果组织学证实受累，疾病可能会升级为白血病期。

值得注意的是，与成人患者相比，儿童和青少年CML-CP患者出现脾肿大的频率更高，且脾脏体积更大，临床检查须排除白细胞淤滞、出血或症状性脾肿大等并发症。阴茎异常勃起、呼吸或中枢神经系统异常、视力障碍、听力下降或提示无菌性骨骺坏死的体征可能提示白细胞淤滞。诊断时血栓体征非常罕见，而20%的儿童可出现出血体征。需要进行Tanner分期（青春期发育）以及眼科检查，包括眼底检查，以排除疾病的临床表现，尤其是在有视力症状的儿童中。

诊断时的生物学评估

为了准确诊断CML并区分疾病的慢性期和晚期，需要进行一系列全面的生物学检查。表2总结了必要的诊断程序。

由于异基因HSCT并非儿童CML-CP的标准一线治疗，因此患者及其家庭成员的人类白细胞抗原（HLA）分型在诊断时并非强制性，可以推迟到需要时再进行。在儿童CML中，部分致病性体细胞变异（如ASXL1基因突变）可能与延迟达到深度分子学反应相关，并可能作为不良预后因素。然而由于相关证据仍在不断发展，目前基因变异分析尚未纳入儿童患者的治疗策略中，因此专家小组暂时不推荐将体细胞变异分析作为儿童CML的标准评估程序。

预后评分

预后评分系统（如Sokal评分、Euro评分、EUTOS评分和ELTS评分）基于诊断时的临床和生物学特征，能够预测成人CML患者的预后。然而，Sokal评分和Hasford风险评分与儿童群体的治疗反应和预后并不相关。相比之下，ELTS评分在预测接受伊马替尼治疗的儿童和青少年CML-CP患者的PFS方面，比其他评分系统表现更好。

在最近的I-CML-Ped研究更新中，大多数（69%）儿童根据ELTS评分为低危，而20%和11%的儿童分别被分配到中危组和高危组，该分布与成人患者群体相似。在使用伊马替尼治疗的儿童队列中，高危组儿童的3年PFS率显著低于低危和中危组 [ELTS低危组为97.1%，中危组为91.7%，高危组为72.0%（p<0.001）]，表明ELTS评分能够识别出预后较差的儿童患者亚组。

基于这些发现，专家小组认为，将ELTS评分纳入儿童和青少年CML-CP的治疗策略是合理的，特别是对于使用二代酪氨酸激酶抑制剂（2G-TKI）作为一线治疗的ELTS高危患者亚组。

儿童CML的初始治疗

出现高白细胞症（白细胞计数[WBC] > 100×10⁹/L，作为任意cut-off值）和/或白细胞淤滞或肿瘤溶解综合征（TLS）体征的儿童，应开始静脉输液（2.5–3升/㎡/天），并根据液体平衡、临床状态和WBC计数进行调整。尽管在基线WBC<100×10⁹/L时也有白细胞淤滞的报告，但在CML-CP儿童中，通常在更高的WBC计数时才会观察到白细胞淤滞。没有高白细胞症、白细胞淤滞或TLS特征的儿童可以开始口服补液。

对于无症状但WBC计数升高的患者，应同时开始补液和羟基脲（25–50 mg/kg/天，分2–3次给药）。一旦检测到Ph染色体或BCR::ABL1融合基因，就需要开始使用TKI治疗。由于TLS在CML-CP儿童中较为罕见，初始治疗并不强制常规使用别嘌呤醇等降尿酸药物；补液通常就已足够。仅在就诊时 TLS参数紊乱或引入血细胞减灭治疗或 TKI治疗后血浆尿酸水平升高的病例中需要使用别嘌呤醇。

儿童CML-CP诊断时的并发症及特殊处理

儿童CML-CP在诊断时可能出现一系列并发症，这些并发症可能由血液流变学问题、血管内微血栓形成、出血（血小板计数正常或升高）或脾肿大引起。

白细胞淤滞：尽管儿童的中位白细胞计数很高（240,000/μL），但白细胞淤滞在儿童CML-CP中并不常见。在国际儿童CML登记组纳入的535例儿童CML-CP患者中，有16.5%观察到白细胞淤滞。对于出现白细胞淤滞体征的患者，需要同时加强补液和羟基脲，并采用更快起效的血细胞减少措施（表3）。在脑部或肺部白细胞淤滞或男孩阴茎异常勃起等紧急危及器官的情况下，需要进行白细胞分离术或换血作为更快起效的血细胞减少方式，但有时可能会导致出血或电解质紊乱等并发症。在CML-paed-II研究中，51%的血小板增多症儿童患者中没有观察到血栓。关于如何在CML背景下治疗儿童血小板增多症的数据非常有限。由于Reye综合征和血小板功能障碍的风险，不推荐使用低剂量阿司匹林。以骨无菌性坏死（AVN）作为CML-CP的初始表现在儿童中较为罕见，AVN通常影响股骨头，在大多数情况下，髋部疼痛会在CML-CP诊断前几个月出现。

阴茎异常勃起：在CML诊断时，男孩中有2.5–3.3%报告出现阴茎异常勃起。由于可能导致勃起功能障碍，如果未在24–48小时内治疗，阴茎异常勃起必须作为紧急情况处理。除了通过换血或白细胞分离术等快速起效的白细胞减少和其他细胞减少措施外，必须由儿科外科医生/泌尿科医生开始紧急治疗。治疗开始于从阴茎穿刺和从海绵体组织抽吸血液，随后用生理盐水冲洗，如果无法实现消肿，则进行肾上腺素注射。研究表明，低剂量氯胺酮的分离性镇静可以促进消肿。如果阴茎异常勃起持续存在，应尝试进行spongio-cavernous shunt手术。

出血：在国际儿童CML登记组纳入的535例儿童CML-CP患者中，有20%在诊断时出现出血表现。尽管血小板计数正常或升高，凝血筛查试验正常，但在诊断时仍可能出现出血。然而在血小板计数高的CML-CP儿童中，出血可能是由于获得性冯维勒布兰德综合征（acquired von Willebrand syndrome，AVWS）引起的。TKI治疗CML可在2–4周内使AVWS缓解。治疗选择包括去氨加压素，或在严重出血的情况下，使用新鲜冰冻血浆、冯维勒布兰德因子浓缩物、静脉免疫球蛋白或重组凝血因子VIIa。需要紧急影像学检查以排除脑出血，特别是当出现提示中枢神经系统受累的症状时。

脾梗死和脾破裂：儿童CML在诊断时比成人CML更常出现脾肿大且脾脏体积更大。脾肿大的并发症范围从无症状的脾梗死到因被膜下出血导致的出血性休克，偶尔还会出现脾破裂和腹腔积血。脾梗死的治疗存在争议。针对CML的血细胞减少治疗可以成功地使脾梗死消退，而无需手术干预。脾切除术应仅限于有持续症状和并发症的患者，如出血、脾脓肿、假性囊肿形成和脾破裂。

启动TKI治疗

TKI已成为儿童CML-CP的标准治疗，并取代异基因HSCT作为一线治疗。对于WBC高的患者，在确诊CML前可以开始使用羟基脲，并与TKI同时使用，直至WBC计数降至<10×10⁹/L。目前有四种获批的ATP竞争性TKI（第一代：伊马替尼；第二代[2G]：达沙替尼、尼洛替尼和bosutinib）可用于儿童CML-CP的一线治疗。

伊马替尼（300 mg/m²，最大剂量400 mg，每日一次）可考虑用于ELTS低危和中危儿童，并应在确诊CML-CP后尽快使用。尽管有研究报道，使用340 mg/m²剂量的伊马替尼治疗的儿童在12个月时有较高的主要分子学反应（MMR；BCR::ABL1 ≤ 0.1%）率（66.6%），但目前还没有在儿童中进行的对照试验来评估初始治疗时使用≥300 mg/m²剂量伊马替尼的优越性。

尽管患者援助项目为资源有限地区的儿童提供伊马替尼，但也要强调仿制伊马替尼的关键作用，特别是在这些地区通过此类项目获得品牌伊马替尼的途径不稳定的情况下。尽管一项研究报告显示，使用伊马替尼仿制药治疗的儿童有良好的反应，但由于缺乏关于这些仿制药在该年龄段的药代动力学数据，不建议常规使用。由于ELTS高危组的儿童接受伊马替尼治疗的PFS显著较低（11%），因此该患者群体可能从2G-TKI作为初始治疗中获益。

儿科专家小组建议，对于ELTS高危儿童和青少年CML-CP患者，可选择目前可用的2G-TKI（尼洛替尼、达沙替尼或bosutinib）作为一线治疗，具体取决于这些药物的毒性特征/耐受性。2G-TKI的选择由医生自行决定，推荐的儿童剂量为：达沙替尼60 mg/m²（最大剂量100 mg）每日一次，尼洛替尼230 mg/m²（最大剂量400 mg）每日两次，或博舒替尼300 mg/m²（最大剂量500 mg）每日一次。非对照研究显示，2G-TKI治疗的儿童和青少年可获得更快、更深的分子学反应，但并未转化为OS的优势。因此，由于2G-TKI可诱导更快、更深的分子学反应，但并未转化为更高的OS率，专家小组通常不推荐无论ELTS评分如何都以2G-TKI作为初始治疗的策略；然而伊马替尼或2G-TKI作为初始治疗仍是治疗医生的选择。

然而应注意的是，与伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼治疗相比，最近的一项报告表明，在治疗的第一年，bosutinib对生长的影响有限。如果在更长期随访的研究中确认bosutinib的这种不影响生长的特性，那么无论ELTS评分如何，bosutinib都可能被优先考虑作为所有新诊断儿童CML-CP患者的一线治疗，原因在于生长障碍仍是接受TKI治疗的儿童的主要关注点。

目前正在进行的1-2期试验正在研究三代TKI（3G-TKI）ponatinib和BCR::ABL1的首创新 allosteric 抑制剂阿思尼布，这些研究针对的是对其他TKI耐药或不耐受的儿童患者，且仅在特定儿科中心进行。与伊马替尼和其他TKI相比，阿思尼布在成人新诊断CML患者中显示出更高的疗效和更有利的安全性，表明其在儿童患者中可能具有潜在的应用价值。

监测间隔和治疗反应

图1详细描述了作者建议的治疗策略。对TKI治疗的反应应基于血液学、细胞遗传学和分子学反应评估。完全血液学反应（CHR）应在TKI治疗的前3个月内实现，同时伴疾病相关症状消失，脾脏触诊不可及，血细胞计数恢复正常，白细胞计数低于10×10⁹/L，分类计数正常，血小板计数正常。在达到CHR之前，需要每2周进行一次血细胞和分类计数。

在TKI治疗的6个月内，通过骨髓穿刺分析至少20个中期分裂相，完全消失Ph染色体以实现完全细胞遗传学反应（CCyR）是最佳反应，并作为继续相同治疗的基础。然而由于CCyR与分子学反应（BCR::ABL1转录本水平≤0.1%）相关，因此在治疗期间对骨髓穿刺进行系统性细胞遗传学评估并非强制性。专家小组不建议将骨髓穿刺的系统性细胞遗传学评估作为治疗期间的强制性要求。

目前，通过RT-qPCR检测BCR::ABL1融合转录本是治疗成功与否的标准方法。由于血液和骨髓中BCR::ABL1转录本水平之间有良好的相关性，因此无需对骨髓标本进行分子监测。因此，根据IS，至少每3个月在连续血液样本中进行一次RT-qPCR监测，以记录对治疗反应的质量、动态和稳定性。

图1描述了分子学反应的标准。目前认为3个月时IS分子学反应水平≤10%、6个月时≤1%、12个月时≤0.1%（MMR）是最佳反应，并证实了一线治疗的成功。然而如果随后3个月内的分析显示转录本水平进一步下降，则3个月时的转录本水平>10%并不足以证明需要更换治疗。如果3个月时BCR::ABL1转录本水平>10%，6个月时在1%到10%之间，或12个月时在0.1%到1%之间，且没有下降的转录本斜率，则需要测定伊马替尼的血浆水平。如果血浆水平低于1000 ng/ml，则应考虑增加伊马替尼剂量，直至实现BCR::ABL1≤0.1%且血浆水平超过1000 ng/ml。相比之下，如果3个月时BCR::ABL1>10%且在随后3个月内得到确认，6个月时转录本水平>10%，或12个月时>1%以及此后任何时间>1%，则视为治疗失败，需要更换治疗方案。

选择二代或三代TKI或其他化合物作为下一线治疗，取决于通过激酶结构域（KD）突变分析确定的白血病细胞的耐药特征。如果没有检测到突变，选择二代或三代TKI将由医生根据药物的可获得性和以往经验自行决定。如果患者对一线TKI不耐受，则根据每种药物的毒性特征进行选择。

在18至24个月时未能实现或失去主要分子学反应（MMR，即BCR::ABL1 > 0.1%）需要更换为二代或三代TKI或试验性药物。对于经过三线治疗后仍未实现BCR::ABL1 ≤0.1%的患者，或疾病进展到加速期或急变期的患者，应考虑进行allo-HSCT。

在更换治疗方案之前，需要检查患者对治疗的依从性，因为不充分的治疗反应可能反映对伊马替尼的依从性差，且这种情况在青少年中较为常见。需要注意的是，数字PCR（ddPCR）技术在定量分析BCR::ABL1转录本方面具有更高的灵敏度和准确性，这在显示深度分子学反应的患者中尤其重要，包括那些处于无治疗缓解（TFR）状态的患者。

TKI的急性不良反应及其管理

在真实世界中的成人中，较新一代的TKI毒性似乎比伊马替尼更大。伊马替尼在儿童人群中已证明具有良好的长期安全性，儿童使用TKI的血液学和非血液学不良事件（AE）及其管理见表4-6。毒性通常为轻度到中度，并且在中断或减少TKI剂量后可逆。然而当存在严重或反复的毒性时，则需要更换为另一种TKI。在持续或反复出现AEs的情况下，确定TKI的血浆浓度可能有助于检测药物的过度暴露。

血液学毒性。伊马替尼报告的最常见AE为血液学毒性。对于达沙替尼，不同患者群体（新诊断CML-CP，伊马替尼耐药/不耐受）中血液学AE的报告发生率也不同。尼洛替尼的血液学毒性发生率和程度为轻度到中度。bosutinib的3-4级血液学毒性很少见。

1-2级血液学AEs通常不需要特定干预；在达到CHR后，3-4级血液学AE很少见。在治疗的前3个月内，建议避免停止或减少TKI的剂量，并在必要时使用红细胞输血支持、红细胞生成素或粒细胞刺激因子，以实现最大化早期治疗反应。

非血液学毒性。

伊马替尼：伊马替尼报告的最常见的非血液学AE为轻度胃肠道症状，罕见的3-4级肝毒性以及3-4级肌肉骨骼疼痛可能需要更换治疗方案。其他不良事件的发生率≤10%，且未报告心脏毒性。

达沙替尼：与成人相比，儿童CML-CP患者中胸膜或心包积液、肺水肿和肺动脉高压极为罕见，且主要为2级。更常见的非血液学症状包括头痛、胃肠道症状、皮疹、关节痛/疼痛和疲劳；3-4级不良事件的发生率低于5%。达沙替尼诱导的过敏反应在儿童患者中极为罕见。急性心血管不良事件（包括心包积液、心电图异常和室性早搏）通常发生在长期使用后，建议定期进行心电图和超声心动图检查。

尼洛替尼：在儿童患者中，尚未报告尼洛替尼相关的心血管事件或胰腺炎，常见的不良事件包括头痛、恶心、呕吐、皮疹和肝毒性。尽管大多数胆红素和丙氨酸转氨酶（ALT）升高较轻微，但9%到16%的儿童患者中报告了3-4级升高。

Bosutinib：Bosutinib的儿童I/II期研究结果最近已发表，最常见的不良事件为腹泻、腹痛、呕吐和恶心；部分患者出现了持续的低级别胃肠道毒性（主要是腹泻），持续时间超过一年。在成人患者中，从低剂量开始并逐渐增加Bosutinib剂量以提高耐受性尚未在儿童中评估，但可能是一种合理的方法。尽管Bosutinib对心脏功能的影响似乎可以忽略不计，但仍需要更长时间的随访。

Ponatinib：Ponatinib的特征为其对T315I突变的活性。在文献中，Ponatinib的儿科经验仅限于病例系列，且主要用于多种治疗后的移植桥接治疗。Ponatinib的耐受性目前正在儿科I/II期临床试验INCB 84344-102中进行评估。

儿童中TKI的慢性毒性

 尽管主要设计用于靶向特定的酪氨酸激酶，TKI也可能与非靶向通路发生相互作用，从而导致影响生长、青春期发育、骨骼健康以及各种器官功能的非预期毒性。儿童患者尤其容易受到TKI长期毒性的影响，因为他们在治疗期间正处于生长活跃期和器官成熟期。在接受长期伊马替尼治疗的儿童中，超过70%的儿童记录到低骨密度评分。在接受伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼治疗的儿童中，均有生长迟缓的报道。

在治疗的第一年开始，随着时间推移，身高标准差评分（SDS）逐渐下降，导致生长速度减缓，从伊马替尼治疗的中位基线变化为−0.37到尼洛替尼治疗的−0.7。包括生长激素通路的改变在内的多种机制都可能是伊马替尼导致儿童生长停滞的原因。病例报告表明，在接受TKI治疗且生长速度减缓的4名儿童中，生长激素补充治疗有效。

在接受TKI治疗的儿童中报告了青春期延迟，建议定期监测青春期状态。在成人中报告了TKI对性腺的毒性，包括青少年中精子质量差（包括无精子症）。部分国家的专家团队建议，如果计划进行HSCT，应提供精子和卵巢组织冷冻保存。大多数TKI（包括伊马替尼）具有致畸性，并且会分泌到乳汁中；TKI还与自然流产和胎儿畸形有关。建议接受TKI治疗的女性患者采取适当的避孕措施，且在TKI治疗期间禁止哺乳。由于在男性中使用TKI并未与致畸风险增加相关联，因此从这一角度来看，对男性使用TKI没有限制。儿童长期使用TKI可能会影响包括心脏、内分泌、代谢和神经认知功能在内的各种器官系统，需要定期监测。表7列出了常见长期毒性的推荐随访计划。

治疗依从性

除了TKI的选择外，正确剂量、合适的服药时间表以及任何联合用药的选择，都在治疗反应中发挥着至关重要的作用，也包括治疗依从性。儿童CML患者中的不依从性是难治性疾病的最常见原因，并且随着治疗时间的延长，依从性差也会增加，从而导致反应率降低、TKI更换率增加，并最终对无事件生存产生负面影响。青少年和年轻成年期通常是影响治疗依从性的风险因素。在治疗开始时，必须充分解释规律服药的益处以及不依从治疗的风险，并在随访过程中定期重申。错过服药剂量的主要原因包括：无意的遗忘，主要与日常生活的改变有关，通常发生在假期和外出期间；故意漏服药物，主要与不理想的副作用（最常见的是胃肠道反应）有关。因此改善治疗依从性的策略应针对具体原因，并在每次检查时记录和讨论。药物的血浆水平测定是客观评估依从性的额外选择。

考虑更换TKI的指征

伊马替尼或二代TKI治疗通常有效，但有时也可能因耐药或副作用需要更换TKI。在更换TKI之前，重要的是仔细评估每种TKI的利弊以及患者的治疗目标。更换TKI的主要指征包括对一线TKI的不耐受或反应欠佳/反应丧失；部分患者也可能因当前TKI的不可耐受性不良事件（AE）而需要更换TKI，以改善耐受性和生活质量。

原发性耐药定义为未达到以下里程碑：3个月时BCR::ABL1 > 10%且在3个月内确认，6个月时BCR::ABL1 > 10%，12个月时BCR::ABL1 > 1%，或18-24个月时未达到主要分子学反应（MMR）。继发性耐药定义为治疗反应丧失，包括血液学反应、细胞遗传学反应或MMR（即BCR::ABL1>0.1%）的丧失。原发性和继发性耐药是考虑更换TKI并进行BCR::ABL1激酶结构域突变分析的依据。

对于对一线伊马替尼耐药的患者，建议更换为二代或三代TKI或试验性药物。尽管通常推荐早期更换TKI，但需谨慎考虑，尤其是当BCR::ABL1水平呈下降趋势时，可推迟更换直至治疗失败的迹象更加明确。对于已达到MMR但未能达到MR^4.0（BCR::ABL1 ≤ 0.01%）或MR^4.5（BCR::ABL1 ≤ 0.0032%）的患者，并不是更换治疗的理由。

TKI的选择需根据患者的合并症和是否存在ABL1激酶结构域突变来决定。对二代TKI（无论是作为一线还是二线治疗）耐药的患者，疾病进展风险较高。在对二代TKI耐药后，部分患者可选择另一种二代TKI，尤其是当存在对同代TKI敏感的已知突变时，否则应考虑使用三代TKI或试验性药物。当开始三线治疗时，应启动供者搜索。在某些情况下，尽管使用了适当的TKI治疗，CML仍可能进展至急变期。对于儿童患者进展至急变期的治疗建议，可参阅Sembill S, Ampatzidou M, Chaudhury S, Dworzak M, Kalwak K, Karow A, et al. Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in blast phase: International pediatric CML expert panel recommendations. Leukemia. 2023;37:505–17.。

无治疗缓解

终生使用TKI治疗使儿童CML患者面临诸多非靶向副作用，例如生长迟缓，因此成人中开发的无治疗缓解（TFR，即在深度和持续分子学反应下停用TKI）原则应尽可能应用于儿科人群。TFR是儿科CML管理中一个极具吸引力的目标，有望改善生活质量、减少副作用（尤其是对生长的影响），并降低医疗成本。

研究显示，在18岁以下的CML患者中，接受至少3年伊马替尼治疗（治疗时间越长，成功率越高）且维持稳定深度分子学反应（至少MR4.0）至少2年的患者中，约50%可以永久停用TKI且不发生分子学复发。尝试停用TKI的标准应限于慢性期CML儿童患者，这些患者既往未发生疾病进展、治疗失败、预警信号（3个月时BCR::ABL1 > 10%，6个月时1%-10%，12个月时0.1%-1%），且未接受过异基因造血干细胞移植。

在此情况下，分子学复发定义为停药后任何时间通过单次检测发现丧失主要分子学反应（即BCR::ABL1 > 0.1%）。由于分子学反应丧失主要发生在停药后的前6个月内，因此在停药后前6个月需每月监测外周血转录本水平，随后6个月每2个月监测一次，此后每3个月监测一次。如果停药后发生分子学复发且BCR::ABL1> 1%或在重新开始治疗后3个月内未能恢复MMR，建议进行骨髓细胞遗传学分析和BCR::ABL1 KD突变检测。

目前尚无研究比较儿童在停药前逐步减量伊马替尼相对于突然停药的益处。在成人中报告的停用伊马替尼后出现的肌肉骨骼疼痛综合征也尚未在儿童中正式研究。停药后丧失MMR的儿童患者通常对重新使用伊马替尼敏感，并通常在几周内恢复MMR。

关于二代TKI停药或在成功重新治疗后的第二次停药，儿童中的经验仍然有限。专家共识建议，停药尝试仅应在使用同一种TKI（或因不耐受而更换为二线TKI）治疗至少连续3年后，并在实现至少2年的MR^4.0或更深反应后进行，且需在严格监测下进行，最好在研究环境中开展。

由于缺乏数据，对于在因治疗失败或预警信号而更换为二线TKI后达到深度和持续分子学反应的儿童，目前不建议尝试TFR。鉴于儿童/青少年数据稀缺，TFR的尝试应个体化，并在与父母/监护人充分讨论后谨慎实施。

异基因造血干细胞移植

在TKI治疗时代之前，异基因HSCT移植是儿童CML患者唯一可用的治愈性治疗，但目前TKI已成为新诊断儿童CML-CP患者的一线治疗。然而，高达40%的儿童CML患者会对伊马替尼产生耐药或不耐受，需要更换为其他TKI。对于在TKI治疗期间进展至加速期或急变期的CML-CP儿童，以及未能达到MMR或对3-4线治疗失败的患者，应考虑进行HSCT。这些患者应尽快接受HSCT，ponatinib可作为移植桥接治疗，目标是在HSCT前实现最小残留病，以获得最佳移植效果。

在移植前达到完全细胞遗传学反应（CCyR）或更好的反应似乎与预后改善相关。需要进行匹配良好的供者（如9或10/10 HLA位点匹配的同胞供者或无关供者）HSCT。采用清髓性预处理（MAC）方案的HSCT在儿童CML患者中可接受，5年OS在68%-97%之间。关于减低强度预处理（RIC）的数据在儿童CML-CP中仍有限，但显示出降低并发症和死亡率的潜力。前瞻性I-BFM-CML-SCT研究采用氟达拉滨、塞替派和美法仑作为RIC方案，随后进行同胞供者或无关供者HSCT，显示出低毒性相关死亡率（3%）和5年OS率97%。鉴于CML患者在RIC-HSCT后仍存在较高的急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD）风险，建议优先选择骨髓（BM）作为干细胞来源，以降低GvHD风险。

对于移植后丧失MMR（即BCR::ABL1 >0.1%）的患者，如果通过连续两次检测（间隔2-4周）确认，则建议使用与移植前相同的TKI进行抢先治疗，或阿思尼布（在对所有既往TKI均耐药的情况下）。同时，对于可检测MRD的患者，应考虑减少免疫抑制剂的使用。此外，需谨慎评估并个体化决策供者淋巴细胞输注（DLI）的风险与收益。

接种疫苗

关于儿童CML患者在伊马替尼治疗期间的疫苗接种问题，目前相关研究数据较少。考虑到儿童CML的中位诊断年龄为12-13岁，大多数常规疫苗接种计划通常在CML发病前已完成。尽管体外实验显示TKI（尤其是达沙替尼）可能影响B细胞和T细胞的细胞免疫及体液免疫，但在儿童CML临床试验中并未观察到机会性感染或不常见的感染。

灭活疫苗（如流感疫苗、乙肝疫苗和肺炎球菌疫苗）可以安全接种，但由于伊马替尼可能影响免疫反应，这些疫苗的免疫效果和保护力可能较健康个体更弱。目前尚无关于CML儿童患者COVID-19感染和疫苗接种的专门数据。相比之下，活疫苗（如麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗）在CML患者中通常为禁忌。然而，有报道称，在经过个体化风险-收益评估后，部分接受伊马替尼治疗多年的儿童接种了这些活疫苗，但需暂停TKI治疗1-2周。在这些案例中，仅2/4的患者出现稳定的血清转换。因此，目前尚缺乏足够的数据证明活疫苗在TKI治疗期间的安全性和有效性。

活减毒疫苗应在CML患者接受TKI治疗时仅在仔细权衡风险和收益后使用，尤其是在爆发或地方性感染期间，或因旅行前往疫苗可预防疾病的流行地区。作为一种谨慎的措施，建议在安排疫苗接种（无论是灭活疫苗还是活疫苗）时，CML应处于稳定的分子学缓解期，以确保更好的疫苗反应并最小化潜在的活疫苗相关感染风险。

总结

该建议的内容包括对疾病的诊断以及对新诊断CML-CP儿童和青少年初始治疗步骤的管理细节，包括白细胞淤滞等并发症。治疗建议基于患者的EUTOS（European Treatment and OutcomeStudy）长期生存评分风险，启动一代或二代TKI治疗。后续步骤基于推荐监测的结果，如果出现耐药或毒性，可以转为另一种TKI或在研药物。专家小组还针对在持续深度分子学反应中儿童和青少年TKI停药标准提出了建议。对于CML-CP儿童，不推荐异基因HSCT作为一线治疗，但在疾病进展至加速期或对多线治疗无效时应考虑。

基于对儿童CML的持续研究进展，当前建议应有助于优化儿童和青少年CML-CP患者的治疗，并改善其预后。未来需要解决的一个关键问题：3G-TKI和其他在研药物（如阿思尼布）在最佳治疗策略中的角色。

参考文献

1.Millot, F., Ampatzidou, M., Moulik, N.R. et al. Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in chronic phase: International pediatric chronic myeloid leukemia expert panel recommendations. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02543-4

2.中华儿科杂志，2022,60(10) : 973-978DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220508-00428