Cardiovasc Diabetol 中国药科大学徐明团队发现内皮祖细胞中NLRP3炎症小体是治疗糖尿病合并心肌梗死的关键靶点

糖尿病患者的心血管疾病是一个受多种因素影响的复杂病症，包括代谢、遗传和生活方式等因素。证据表明，综合控制这些危险因素可以有效减少心血管事件的发生。研究表明，2型糖尿病显著增加心血管疾病风险，并加重心肌缺血/再灌注损伤。阐明T2DM如何加重心肌梗死可能为糖尿病患者的心肌梗死提供潜在的治疗策略。

近年来，干细胞疗法显示出修复缺血损伤后心脏的潜力。内皮祖细胞(EPCs)是源自骨髓的细胞，能够分化为成熟的内皮细胞。它们在血管新生和修复中起重要作用。然而，糖尿病情况下损伤EPC修复的潜在机制在很大程度上尚不清楚。此外，炎症对移植EPC在血管生成过程中的功能的不利影响仍然是干细胞治疗应用的严峻挑战。

中国药科大学基础医学与临床药学学院徐明教授团队长期致力于心血管疾病的药物和细胞治疗研究，深入探索基因递送治疗方案及基因编辑细胞技术应用。2025年1月6日，该团队在期刊Cardiovascular Diabetology发表题为“NLRP3 inflammasome-modulated angiogenic function of EPC via PI3K/ Akt/mTOR pathway in diabetic myocardial infarction”的研究论文。该研究为糖尿病如何损伤内皮祖细胞的心脏修复提供了新的见解，并将NLRP3确定为改善炎症性疾病心肌梗死修复的新治疗靶点。 

首先，研究者发现，与MI组的对照小鼠相比，HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠在MI后第3天Flk1+/Sca-1+ (double+)细胞数量显著减少。糖尿病条件影响EPC的动员并激活NLRP3炎症小体。进一步分离EPC并进行Matrigel Plug实验发现，HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠Matrigel Plug中的血红蛋白含量和血管浸润显著低于对照小鼠。 

为了评估糖尿病条件下的EPC功能，研究者将WT EPC、Nlrp3^-/- EPC或PBS心肌内注射到AMI小鼠模型的心肌梗死边缘区。与PBS相比，WT-EPC或Nlrp3^-/- EPC治疗显著改善了左心室心脏功能。然而，对于HFD/STZ诱导的合并MI的糖尿病小鼠，WT EPC心肌内注射的治疗效果有限，Nlrp3^-/- EPC心肌内注射显著改善了心脏功能。Nlrp3^-/- EPC治疗显著减少了HFD/STZ诱导的合并MI的糖尿病小鼠的梗死面积并促进了血管生成。综上所述，这些数据表明，糖尿病可以通过NLRP3炎症小体损害EPC的血管生成功能，从而损伤左心功能。 

机制上，研究者通过RNA-Seq筛选找到可能调控Nlrp3转录的转录因子。在EPC中进行荧光素酶报告基因以及ChIP-PCR，验证CEBPB是调节NLRP3启动子的最重要转录因子。

综上，该研究揭示Nlrp3的敲除抑制了糖尿病环境下EPC的NLRP3炎症小体激活，并改善了心脏功能，抑制了左心室重塑，并在分子机制上从转录以及翻译后修饰揭示了调节EPC中NLRP3炎症小体激活的机制，为糖尿病心肌梗死治疗提供新的论证依据。

中国药科大学大学基础医学与临床药学学院博士研究生李加鹏、邱舒为本文的共同第一作者，中国药科大学大学基础医学与临床药学学院徐明教授和李小雪主治医师为本文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金项目的资助。

原文链接：

https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-024-02541-3