揭秘GLP-1RAs：降糖减重神药的七大未解之谜

全球超过20亿人正面临超重或肥胖问题，这不仅增加了心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症的风险，还与慢性肾脏病（CKD）等的发展密切相关。

预计到2030年，减肥药市场将达到1500亿美元；也由此成为又一个备受重视的领域。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1，Glucagon-Like Peptide-1）是一种由肠道分泌的多肽激素，主要在进食后由小肠L细胞分泌。GLP-1具有多个生理作用，尤其在调节血糖水平、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和增强饱腹感方面发挥重要作用。GLP-1的作用通过与其受体（GLP-1受体）结合来介导，这使得GLP-1受体成为许多代谢疾病（如2型糖尿病和肥胖症）治疗的一个关键靶点。

从1980年代GLP-1的发现与功能确认开始，2005年首个GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的上市标志着糖尿病治疗的新突破。随后，Semaglutide等长效GLP-1受体激动剂的推出，不仅在糖尿病和肥胖症中取得了显著效果，还扩展到心血管疾病、慢性肾病（CKD）和肝脏疾病等领域。近年来，GLP-1受体激动剂在减少心血管事件、改善肾脏健康和肝病治疗中的潜力得到验证，且在癌症、神经退行性疾病（AD等）和骨关节炎（OA）等新适应症中的研究也在积极推进。

然而，关于这些药物的许多关键问题尚未得到解答，包括它们对不同性别的影响、治疗成瘾的潜力、预防神经退行性疾病的能力，以及如何从注射剂转变为口服药物等【1】。

基于此，Mike May 在 Nature Medicine 杂志年度回顾专栏上发表了题为 Seven unanswered questions about blockbuster weight-loss drugs 的文章 【2】。

主要研究内容和结果

器官保护：

研究表明，GLP-1RAs可能对非糖尿病患者的器官功能具有保护作用。荷兰格罗宁根大学的Hiddo L. Heerspink指出，许多最初为糖尿病治疗开发的治疗方法也能保护无糖尿病的患者的器官功能，GLP-1RAs可能也会遵循这一路径。SELECT临床试验的数据显示，对于超重的心血管疾病患者（无论是否患有糖尿病），semaglutide能够降低死于心血管原因的风险，以及非致命性心肌梗死或非致命性中风的风险，但其具体机制尚不明确。

肾脏疾病：

在慢性肾脏疾病治疗方面，GLP-1RAs显示出特别的潜力。华盛顿州斯波坎的Katherine Tuttle指出，慢性肾脏疾病是全球最大的未得到治疗的公共卫生灾难之一。在FLOW研究中，semaglutide能够降低患有2型糖尿病和慢性肾脏疾病人群的死亡风险20%。这些药物似乎能够从肾脏疾病的一级预防到晚期治疗的全谱发挥作用，但其直接作用于肾脏或免疫系统的机制仍需进一步研究。

治疗时长和普遍适用性：

随着GLP-1RAs在更广泛人群中的使用，需要更多的研究来确定其在普通人群中的有效性和安全性，以及患者需要使用这些药物的时间长度。西北大学Feinberg医学院的Robert Kushner强调，尽管已有多项临床试验测试了GLP-1RAs，但这些试验通常使用具有明确排除标准的高度选择性人群，这些结果对于GLP-1RAs对普通人群的影响提供了有限的信息。因此，关于治疗时长和普遍适用性的问题，需要更多研究来确定。

治疗成瘾：

GLP-1RAs可能影响成瘾行为，但目前关于其对吸烟和饮酒影响的研究结果不一。爱丁堡大学的Helen Colhoun提出，这些药物可能影响酒精消费或吸烟，这可以通过“对试验数据进行Meta分析或进行新的试验”来确定。

预防神经退行性疾病：

GLP-1RAs可能通过降低糖尿病、高血压、中风等风险因素来减缓认知衰退。格拉斯哥大学的Naveed Sattar教授提出，长期使用GLP-1RAs可能会降低神经退行性疾病的风险，但需要更多的证据来证实这一点。

性别差异：

早期证据表明GLP-1RAs对男性和女性可能产生不同的影响。洛杉矶Cedars-Sinai的Smidt Heart Institute的Susan Cheng强调，需要寻找和理解性别差异，尤其是在代谢靶向治疗中。

从注射到口服：

德国埃朗根-纽伦堡大学的Johannes Mann教授提出，是否可以开发出作为小分子的口服GLP-1RAs，这些药物既便宜又易于大规模生产。目前，GLP-1RAs价格昂贵，而且注射方式繁琐，对于全球大多数需要GLP-1RA处方的患者来说实际上太贵了，但眼下尚无成熟的口服GLP-1RAs。

编者按：

临床意义和科研启示：

GLP-1RAs作为一种多效性药物，其在多个疾病领域的应用前景广阔，但同时也面临着许多科学和临床问题。

未来的研究需要深入探讨GLP-1RAs的作用机制，评估其在不同人群中的疗效和安全性，并开发更便捷、经济的给药方式。

这些研究将为GLP-1RAs的临床应用提供更坚实的科学基础，并可能改变这些药物在糖尿病、减重、器官保护和成瘾治疗等领域的应用格局。

References：

【1】Yeo, Y. H. et al. Ann. Intern. Med. 177, 1289–1291 (2024).

【2】https://doi.org/10.1038/s41591-024-03380-1