非小细胞肺癌检出罕见EGFR 19del/TP53/CUL3三重突变，与潜在不良预后有关

肿瘤蛋白p53（TP53）或Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）-核因子红细胞2相关因子2（NRF2）通路成分的共突变与表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后有关，但三重突变的影响仍不清楚。本文报告了一例EGFR、TP53和Cullin3（CUL3）突变型NSCLC病例，患者为一名 43 岁女性，诊断时已有广泛转移，包括对侧肺、远处淋巴结、心包、肝脏、骨骼、左肾上腺和脑。患者接受了奥希替尼作为一线治疗，但心包积液和肝转移在 3 个月内迅速进展，因此改用卡铂和培美曲塞。至第八周期培美曲塞治疗时骨转移进展，骨髓癌变导致弥漫性血管内凝血（DIC）。患者接受三线白蛋白结合型紫杉醇治疗、四线多西他赛治疗，因DIC进展而停止进一步治疗，于开始奥希替尼治疗 23 个月后去世。公共数据库分析显示，EGFR/TP53/CUL3三重突变占EGFR突变NSCLC病例的 0.4%，其生存期明显短于EGFR突变，可能短于EGFR/TP53共突变。深入了解EGFR突变NSCLC患者共突变的临床意义，对未来治疗至关重要。

背 景

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗靶点。对于EGFR突变的IV期NSCLC患者，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是标准治疗方法。然而，一些患者表现出原发性耐药，并且几乎所有患者最终都会产生耐药性。

共存的基因突变会降低EGFR-TKI疗法的疗效。例如，肿瘤蛋白p53（TP53）突变是EGFR突变型NSCLC患者中最常见的共存突变，与预后较差相关。据报道，Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）-核因子红细胞2相关因子2（NRF2）通路内的共突变，例如KEAP1、核因子红细胞衍生2样2（NFE2L2）和Cullin3（CUL3）中的共突变，会导致化疗耐药和细胞增殖增强，从而使NSCLC的预后恶化。EGFR突变型NSCLC患者中TP53和KEAP1-NRF2通路中基因的同时突变很少见，其临床意义尚不清楚。本文介绍了一例EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例。此外，本文还使用公共数据库评估了三重突变对此类患者预后的影响。

病 例

患者女，43 岁，从不吸烟，无既往病史。常规检查时发现肺结节。胸部CT显示左下肺叶结节（图1A）、多发性肺转移、纵隔淋巴结肿大和心包积液。PET-CT显示肝脏转移、大量骨转移和左肾上腺转移（图1B），脑磁共振成像显示多发性脑转移（图1C）。患者被诊断为EGFR突变型肺腺癌。基因检测显示EGFR 19号外显子缺失、TP53和CUL3突变。患者开始接受奥希替尼治疗，3 个月后肺部病变、纵隔淋巴结转移、脑转移缩小，但心包积液、肝转移进展迅速，改用卡铂（CBDCA）和培美曲塞（PEM），4 个周期CBDCA+PEM治疗，心包积液、肝转移减少，但在第 8 个周期PEM治疗时，骨转移进展，骨髓癌变导致弥漫性血管内凝血（DIC）（血小板计数：6.0×10³/μL，D-二聚体：29.3 μg/mL，凝血酶原时间-国际标准化比值：1.29）。因此患者开始接受三线治疗：白蛋白结合型紫杉醇，四线治疗：多西他赛，但因DIC进展而停止进一步治疗，在开始使用奥希替尼 23 个月后去世（图1D）。

▲图1 EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例的临床资料

鉴于该病例，研究人员探索了这种三重突变的频率及其对EGFR突变型NSCLC患者预后的影响。在Genomics、Evidence、Neoplasia、Information、Exchange Cohort v15.1公共数据库中，4335 例NSCLC患者有EGFR突变，7674 例有TP53突变，178 例有CUL3突变。总体而言，1992 例仅有EGFR突变（46.0%），2316 例有EGFR/TP53双突变（53.4%），18 例有EGFR/TP53/CUL3三重突变（0.4%）（图2）。在可获得的基线特征方面无差异。此外，CUL3突变与EGFR和TP53同时发生突变的频率低于KEAP1突变的频率，并且与NFE2L2突变的频率一样低（18 [0.8%] vs. 73 [3.1%] vs. 15 [0.6%]）。

▲图2 GENIE cohort v15.1公共数据库中非小细胞癌患者的EGFR、TP53和CUL3突变频率

EGFR/TP53/CUL3三重突变的预后比EGFR单突变更差，风险比（HR）为 2.65（95%CI：1.37–5.12，p = 0.004）。它似乎也比EGFR/TP53双突变的预后更差（HR：1.30，95%CI：0.68–2.51），尽管差异并不显著（p = 0.43）（图3）。中位总生存期（OS）分别为 84.0（EGFR）、42.2（EGFR/TP53）和 32.6（EGFR/TP53/CUL3）个月。

▲图3 比较EGFR、EGFR/TP53和EGFR/TP53/CUL3突变的总生存率的Kaplan–Meier曲线

讨 论

本文报道了一例罕见的EGFR/TP53/CUL3三重突变病例，尽管基线时原发病灶很小，但患者却迅速发展为广泛转移和骨髓癌变。此外，公共数据库分析表明，这种三重突变非常罕见，且在EGFR突变型NSCLC患者中预后可能较差。

在与EGFR突变共现的突变中，TP53突变最为常见，占EGFR突变病例的 54.6%–64.5%。KEAP1-NRF2通路突变相对罕见，一项研究表明，该通路突变占EGFR突变肺腺癌患者的 7%。在KRAS突变肺腺癌中，TP53和KEAP1突变往往独立发生，形成生物学上不同的亚组。然而，在EGFR突变型NSCLC患者中，TP53和KEAP1-NRF2通路共突变的频率及其对预后的影响仍不清楚。

TP53基因编码的p53蛋白能调节细胞周期、促进DNA修复并在DNA损伤累积时诱导细胞凋亡，从而阻止癌症发展。TP53突变可导致癌细胞增殖增强、转移和侵袭增加以及产生耐药性。据报道，EGFR突变型NSCLC中的TP53共突变与第一代或第二代EGFR-TKI治疗的敏感性降低有关（无进展生存期[PFS]：6.5 个月 vs. 14 个月，p = 0.025；OS：28 个月 vs. 52 个月，p = 0.023）。据报道，即使对于EGFR T790M突变患者在二线治疗中使用第三代EGFR-TKI奥希替尼或后续治疗，TP53共突变仍然是不良预后因素。

CUL3是KEAP1-NRF2通路的组成部分。NRF2控制抗氧化剂的表达，并受CUL3 E3连接酶的泛素化和降解调控。KEAP1通过CUL3促进NRF2泛素化，随后促进NRF2降解。这些基因突变可导致NRF2持续激活，增强癌细胞增殖、转移和化疗耐药性。一项研究表明，在EGFR突变型NSCLC患者中，KEAP1-NRF2通路的同时突变与PFS较短相关，这些患者大多接受第一代和第二代EGFR-TKI 治疗（4.7 个月 vs. 13.0 个月，p  = 0.0014），但大多数突变发生在KEAP1或NFE2L2中。奥希替尼的临床数据仍然有限，但一项体内研究表明，KEAP1缺乏会降低奥希替尼对EGFR/TP53共突变肺癌的疗效。CUL3突变与其它KEAP1-NRF2通路成分中的突变相比不太常见，包括CUL3在内的三重突变对EGFR突变型 NSCLC患者临床结果的影响尚不清楚。

数据库分析显示，EGFR/TP53/CUL3三重突变仅占EGFR突变型NSCLC病例的 0.4%，并且似乎与EGFR/TP53双突变相比具有较低的OS，尽管差异并不显著（可能是因为样本量较小）。此外，尽管基线时的原发病灶很小，但本文患者表现出快速进展和严重并发症，包括骨髓癌变。与单独的EGFR突变相比，存在TP53共突变的EGFR突变型肺腺癌更容易出现全基因组加倍，常导致拷贝数变异和混合反应的可能性增加。KEAP1-NRF2通路异常也与氧化应激调节受损导致的基因组不稳定性有关。EGFR/TP53双突变中添加CUL3突变可能会使耐药机制进一步复杂化，可能导致独特的临床结果。此外，活性氧（ROS）减少是获得性奥希替尼耐药的潜在机制。CUL3突变可能通过NRF2的积累降低ROS水平，从而导致奥希替尼耐药。

这些既往研究以及本文数据表明，基于共突变状态的个性化治疗策略可能对EGFR突变型NSCLC有效。与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合拉泽替尼可延长TP53突变的EGFR突变型NSCLC的PFS。对于KEAP1-NRF2通路突变，在EGFR-TKI治疗中添加ROS诱导治疗，如化疗或靶向治疗（如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶磷酸化抑制剂）可能会增强治疗效果。更深入地了解与EGFR相关的共存突变对于最佳治疗选择和新疗法的开发至关重要，凸显了持续积累病例的必要性。

本文报道了一例罕见的EGFR/TP53/CUL3三重突变的NSCLC病例，强调了这种突变组合可能导致预后不良。深入了解EGFR突变NSCLC患者基因共突变的临床意义对于未来疗法的开发至关重要。

参考文献：

Hatano H, Yoshida T, Higashiyama R, Torasawa M, Uehara Y, Ohe Y. EGFR, TP53, and CUL3 Triple Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer and its Potentially Poor Prognosis: A Case Report and Database Analysis. Thorac Cancer. 2024 Dec 27. doi: 10.1111/1759-7714.15523. Epub ahead of print. PMID: 39727229.