G719X、L861Q等罕见EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，阿法替尼和奥希替尼优于化疗和一代TKI

罕见 EGFR 突变是一类异质性突变，对 EGFR-TKI 具有不同反应，通常被排除在大多数前瞻性临床试验之外。在这项真实世界回顾性研究中，我们比较了化疗或各代 EGFR-TKIs 一线治疗携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的中国 NSCLC 患者的疗效和安全性。纳入了 139 例携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者。分析比较患者的临床特征以及不同一线治疗的疗效和安全性。对于一线治疗，携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者从 EGFR-TKIs 中的获益多于化疗。阿法替尼对大多数非 ex20ins 罕见 EGFR 突变（N = 43，ORR = 41.86%，mPFS = 13.5 个月，mOS = 20.8 个月）表现出很好的疗效，尤其是 L861Q 突变（mPFS = 18.4 个月）。奥希替尼也在携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的患者（N = 36，ORR = 27.78%，mPFS = 10.0 个月，mOS = 21.0 个月）中显示出疗效，尤其是没有 L861Q 和 G719X 突变的患者（mPFS = 12.1 个月）。当接受阿法替尼治疗时，携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的患者应注意安全性管理，尤其是胃肠道相关 AE 和皮疹，而奥希替尼更安全。本研究表明，对于携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，考虑到疗效和安全性，阿法替尼和奥希替尼是比化疗和第一代 EGFR-TKI 更好的选择。L861Q 对阿法替尼显示出反应较好的趋势，而对于没有 L861Q 和 G719X 突变的患者，奥希替尼可能是较好的选择。在选择 EGFR-TKI 治疗时，安全性也应当关注，使用阿法替尼的患者应注意安全性管理，而奥希替尼更安全。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%，是中国癌症相关死亡的主要原因之一。随着致癌驱动突变的识别和靶向治疗的进展，NSCLC 患者的生存期显著延长。表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC 中最常见的致癌驱动突变，见于约 10%-15% 的白种人和约 50% 的亚洲 NSCLC 患者。EGFR 常见突变或经典突变约占所有 EGFR 突变的 90%，包括 EGFR 外显子 19 缺失和 EGFR 外显子 21 L858R 突变。EGFR 常见突变可获益于 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。因此，EGFR-TKI，包括第一代 TKI、第二代 TKI 和第三代 TKI，已被用作常见 EGFR 突变患者的一线治疗。然而，占 EGFR 突变 10% 的罕见 EGFR 突变的治疗疗效数据仍然不足，需要更多探索。

罕见 EGFR 突变是一类异质性突变，对 EGFR-TKI 具有不同反应，通常被排除在大多数前瞻性临床试验之外。在一项小规模前瞻性研究中，37 例具有罕见 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者接受奥希替尼治疗，ORR 为 50%，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月。达可替尼也在 32 例携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中表现出疗效，ORR 为 56.3%，mPFS 为 10.3 个月。对 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 临床试验的汇总分析表明，阿法替尼对具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 肿瘤有效。然而，很少有研究比较各种 EGFR-TKI 和化疗对具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的疗效。考虑到突变特异性，需要更多的探索来评估较好的 EGFR-TKI 选择。

考虑到 EGFR-TKIs 对携带 EGFR 20 插入（20 ins）突变的患者疗效不佳，本研究纳入了 139 例携带罕见 EGFR 突变（不包括 EGFR 20 ins 突变）的 NSCLC 患者。分析他们的临床特征和对不同 EGFR-TKIs 或化疗的敏感性。

研究结果

患者特征

如图 1 所示，在这项回顾性研究中，纳入了三家医院（大坪医院、重庆大学江津医院和新桥医院）2016 年至 2022 年期间携带罕见 EGFR 突变（不包括 EGFR 20 ins 突变）的晚期 NSCLC 患者。在 1550 例携带 EGFR 突变、病理证实 NSCLC 的患者中，识别了 195 例（16.1%）携带罕见 EGFR 突变的患者。排除未经治疗或失访的患者以及EGFR 20 ins突变患者，共纳入139例非ex20ins罕见EGFR突变的晚期NSCLC患者，按一线治疗分为四组：第一代EGFR-TKI组（n=41）、阿法替尼组（n=43）、奥希替尼组（n=36）和化疗组（n = 19）。患者特征如表 1 所示。这 139 例患者的人口统计数据显示，女性的比例高于男性（55.4% vs. 44.6%），不吸烟者的比例高于吸烟者（58.3% vs. 41.7%）。大多数患者为 IV 期（89.2%，124/139），9.4%（13/139）患者存在中枢神经转移。在这 139 例患者中，72 例患者存在复合突变（不止一种 EGFR 突变），其中 18 例为罕见+常见突变，54 例为罕见+罕见突变。G719X 及含 G719X 的复合突变占 33.8%（47/139），L861Q 及含 L861Q 的复合突变占 26.6%（37/139），S768I 仅占 4.3%，其他罕见 EGFR 突变占 35.3%（49/139）。

图1

表1

然后，我们比较了这 4 组的基线特征。奥希替尼组的患者年龄显著较大（66.63 ± 10.38 岁），并且女性患者比例高于其他组（分别为 p = 0.009 和 p = 0.007）。奥希替尼组的非吸烟者较多，化疗组的非吸烟者显著较少（p = 0.036）。这 4 组的各种 EGFR 突变分布也显示出一定的差异：在阿法替尼组中，近一半的患者有 G719X 及含 G719X 的复合突变（46.5%，20/43），在化疗组中，63.1%（12/19）的患者有其他罕见 EGFR 突变（p = 0.0001）。此外，这 4 组的病理类型（p = 0.246）、分期（p = 0.528）和中枢神经系统转移率（p = 0.252）无显著差异。多变量分析表明，年龄（p = 0.078）、性别（p = 0.956）和吸烟史（p = 0.910）不是与 PFS 相关的独立预测因素。

治疗结局

对于这 139 例接受不同 EGFR-TKIs 或化疗作为一线治疗的非 ex20ins 罕见 EGFR 突变患者，我们进一步分析了不同疗法的疗效。如图 2 所示，阿法替尼的 ORR 为 41.86%，显著优于其他疗法（ORR 范围 14.63%–27.78%）。阿法替尼（95.35%）和奥希替尼（97.22%）的 DCR 相似，均优于其他疗法（第一代 EGFR-TKI：87.80%；化疗：73.68%）。

图2

如图 3A 所示，与一线化疗（mPFS = 4.4 个月）相比，所有 EGFR-TKI 治疗组的 mPFS 显著较长，其中阿法替尼组的 mPFS 最长（mPFS = 13.5 个月，p = 0.0001）。然后，我们分别分析了携带简单 EGFR 突变（仅一种 EGFR 突变）或复合 EGFR 突变的患者的 mPFS。我们的结果表明，在携带简单 EGFR 突变的患者中，阿法替尼的 mPFS 显著优于其他 EGFR-TKI 和化疗（图 3B，mPFS 13.5 个月 vs 范围 4.0-8.7 个月，p = 0.0003）。在携带复合 EGFR 突变的患者中，阿法替尼也显示出比其他 EGFR-TKI 组更长的 mPFS，尽管差异不显著（图 3C，mPFS 14.4 vs. 范围 7.6-12.0 个月，p = 0.5022）。考虑到罕见 EGFR 突变的异质性，我们进一步分析了不同治疗组 L861Q、G719X 和其他罕见 EGFR 突变患者的 mPFS。我们的数据表明，在携带 L861Q 及含 L861Q 的复合突变的患者中，阿法替尼的 mPFS 显著长于其他治疗（图 3D，mPFS 18.4 vs. 范围 3.3-6.1 个月，p = 0.0004）。在携带 G719X 及含 G719X 的复合突变或其他 EGFR 罕见突变的患者中，所有 EGFR-TKIs 组的 mPFS 均显著长于化疗组（图 3E，F，p = 0.0181 和 p = 0.0001）。但在这两个亚组中不同 EGFR-TKI 组的 mPFS 相似，尽管阿法替尼在 G719X 及含 G719X 的复合突变患者中显示更长的 mPFS（mPFS = 10.6 vs. 范围 8.9-9.0 个月），而奥希替尼在其他罕见 EGFR 突变的患者中似乎在数值上达到更长的 mPFS（mPFS 12.1 vs. 10.3-11.6 个月）。我们还观察到，接受一线化疗的患者 mPFS 最短，在每个亚组中约为 4 个月。

图3

最后，比较这四组的 OS。然而，这些组的 OS 没有显著差异（图 4，mOS：第一代组为 20.2，阿法替尼组为 20.8，奥希替尼组为 21.0，化疗组为 32.0，p = 0.9311）。

图4

不良事件

表 2 和图 5 记录并总结了常见的 AE。与接受第一代 EGFR-TKI 或奥希替尼治疗的患者相比，接受阿法替尼或化疗的患者出现更多的胃肠道相关 AE，如腹泻（分别为所有级别 58.1% 和 36.8%）和呕吐（分别为所有级别 4.7% 和 42.1%）。与其他组相比，化疗组患者的白细胞计数减少（所有级别 26.3%）和中性粒细胞计数减少（所有级别 31.6%）较多。关于皮疹或痤疮和口腔溃疡，阿法替尼组的发生率显著高于其他组（分别为所有级别 30.2% 和 23.3%）。第一代、阿法替尼组和化疗组的 ALT 和 AST 增加发生率相似，而奥希替尼组显著较低。与其他组相比，奥希替尼组患者的 AE 似乎较少。

表2

图5

 讨 论 

本研究回顾性探索了不同 EGFR-TKI 或化疗一线治疗携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的疗效。FDA 已批准阿法替尼用于治疗具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，但这种用途在中国未获得批准。因此，仍有部分罕见 EGFR 突变的患者选择化疗或其他 EGFR-TKIs 作为一线治疗。我们的研究强调，对于非 ex20ins 罕见 EGFR 突变患者，所有代 EGFR-TKI 都显示出优于化疗的疗效。同时考虑疗效和安全性，对于具有非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者，阿法替尼和奥希替尼是比化疗和第一代 EGFR-TKI 更好的选择。据我们所知，这项真实世界研究是首个比较三代 EGFR-TKI 和化疗在携带非 ex20ins 罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的疗效和安全性的研究。

根据既往研究，女性、非吸烟者和腺癌在所有罕见 EGFR 突变患者中的比例更高。考虑到 EGFR-TKIs 对携带 EGFR 20 ins 的患者疗效较低，并且已经有获得 FDA 批准的 EGFR 20 ins 药物，本研究排除了这些类型的患者。与已发表的研究一致，除 EGFR 20 ins 外，G719X 和 L861Q 突变最常见。

罕见 EGFR 突变的异质性使得对不同 EGFR-TKI 的敏感性存在差异。我们观察到，对于罕见 EGFR 突变患者，与化疗相比，一线接受任何一代 EGFR-TKIs 是更好的选择，因为在我们的研究中化疗的 mPFS 只有 4 个月左右，是所有组中最短的。Xu 的研究显示，接受 EGFR-TKI 治疗的罕见 EGFR 突变患者的 OS 显著长于未接受 EGFR-TKI 的患者（mOS 18.96 vs. 12.22 个月，p = 0.017）。此外，与其他研究一致，阿法替尼在大多数罕见 EGFR 突变中显示出较好的疗效。Yang 对 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 临床试验进行了汇总分析，报告阿法替尼在 75 例携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中显示出疗效，ORR 为 41.3%，mPFS 为 10.7 个月，mOS 为 19.4 个月。在另一项临床试验中，315例具有罕见EGFR突变的NSCLC患者接受了阿法替尼治疗，mPFS达到10.8个月。比较阿法替尼与化疗治疗具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的疗效和安全性的 III 期临床试验表明，与化疗组患者相比，阿法替尼组患者的 mPFS 显著更长，两组 ≥ 3 级 AE 发生率相似（mPFS 10.6 vs. 5.7个月， p = 0.0007；ORR 61.4% vs. 47.1%，p = 0.2069）。我们在接受阿法替尼治疗的罕见 EGFR 突变患者中获得了类似的结果，ORR 为 41.86%，mPFS 为 13.5 个月，mOS 为 20.8 个月，验证了阿法替尼的疗效。特别是对于 L861Q 突变的患者，阿法替尼作为一线治疗可能是较好的选择，因为在我们的研究中，其 mPFS 可以达到 18.4 个月。这一发现与一些临床前研究一致，这些研究表明，根据 IC90 值，L861Q 突变对阿法替尼的反应优于第一代 EGFR-TKI。奥希替尼组的 ORR 低于其他研究（ORR 约为 50%-60%），但 DCR（约 90%）、mPFS（约 9-10 个月）和 mOS（约 21-25 个月）在我们的研究和其他研究中相似。PS 评分、EGFR 罕见突变类型、转移器官等都会影响疗效数据。这也许是我们研究的 ORR 与其他研究不同的原因。

在本研究中，我们观察到具有复合突变的患者的生存状况似乎优于具有简单罕见 EGFR 突变的患者。既往研究发现，复合罕见突变患者的 ORR 和 mPFS 显著优于单一罕见突变患者（ORR 68.4% vs. 37.8%，p = 0.011；mPFS 11.9 vs. 6.5 个月；p = 0.010）。Passaro 的研究也报告了类似的结局，复合突变患者比非复合突变患者具有更长的 PFS 和 OS（mPFS：12.9 vs. 7.9 个月；mOS：35.1 vs. 15.0 个月）。复合罕见 EGFR 突变可能与经典 EGFR 突变共存，因此对 EGFR-TKI 的敏感性可能高于简单罕见 EGFR 突变患者。然而，需要更多的晶体结构分析来阐明这些机制。Shen 的研究显示，在携带非经典突变的 NSCLC 患者中，阿法替尼的 mPFS 长于吉非替尼/厄洛替尼（mPFS 11.0 vs. 3.6 个月，p = 0.03）。阿法替尼的 PFS 曲线在缺乏与经典突变组合的非经典 EGFR 突变中更容易区分。也许阿法替尼对于具有简单罕见 EGFR 突变的患者是一个不错的选择。

许多研究比较了阿法替尼与第一代 EGFR-TKI 的疗效，但很少有研究比较了阿法替尼与奥希替尼在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的疗效。Qin 等人和 Si 等人的两项研究纳入了接受奥希替尼治疗的罕见 EGFR 突变患者，但样本量太小，分别只有 1 例和 4 例患者。Wang 对 PubMed 数据库文献进行了回顾和汇总分析，发现阿法替尼和奥希替尼对于治疗罕见 EGFR 突变均显示出良好的临床活性。阿法替尼的 PFS 获益优于奥希替尼，但未观察到疗效优势。本研究纳入了 36 例接受奥希替尼一线治疗的罕见 EGFR 突变患者，不同 EGFR-TKI 组之间的样本量相对平衡。我们观察到在所有罕见 EGFR 突变患者中，奥希替尼的疗效优于化疗和第一代 EGFR-TKIs，但不优于阿法替尼。在除 L861Q 和 G719X 外的其他罕见 EGFR 突变患者亚组中，奥希替尼的 mPFS 似乎比阿法替尼长（12.1 vs 10.3 个月），但根据生存曲线差异不显著。在本研究中，我们没有分析不同 EGFR-TKIs 对中枢神经系统转移患者的疗效，因为每组样本量小。然而，考虑到奥希替尼具有更高的血脑屏障穿透能力，对于携带罕见 EGFR 突变并伴有中枢神经系统转移的患者，它可能是一个较好的选择。在我们的研究中，这四组的 OS 没有显著差异，因为许多因素会影响 OS 结局，包括样本量和后续治疗。

安全性是影响患者生活质量和生存率的重要因素。与既往研究结果一致，奥希替尼的安全性优于第一代和第二代 EGFR-TKI。接受阿法替尼治疗时，患者应注意安全性管理，尤其是胃肠道相关 AE 和皮疹。

本研究仍然存在一些局限性。首先是它的回顾性性质。其次，考虑到罕见 EGFR 突变的异质性，应单独分析不同类型的罕见 EGFR 突变。然而，由于样本量小，我们无法这样做。需要更大样本量的研究，对不同类型的罕见 EGFR 突变进行细分，寻找较好的治疗策略。

总之，我们的数据表明，非 ex20ins 罕见 EGFR 突变 NSCLC 患者从一线 EGFR-TKIs 中的获益优于化疗。阿法替尼对大多数非 ex20ins 罕见 EGFR 突变，尤其是 L861Q 突变，疗效显著。奥希替尼也在非 ex20ins 罕见 EGFR 突变患者中显示出疗效，尤其是对于没有 L861Q 和 G719X 突变的患者。在选择 EGFR-TKI 治疗时，安全性也应当关注，使用阿法替尼的患者应注意安全性管理，而奥希替尼更安全。

参考文献：

Liao C, Bai L, He T, Liang Q, Hu D, Lei S, He Y, Wang Y. Efficacy and Safety of Chemotherapy or EGFR-TKIs as First-Line Therapy in NSCLC Patients Harboring Non-Ex 20 Ins Uncommon EGFR Mutations: A Retrospective Study in China. Cancer Med. 2025 Jan;14(1):e70542. doi: 10.1002/cam4.70542. PMID: 39739938; PMCID: PMC11683549.