绘真约大咖 | 谷田露教授：EGFR、KRAS突变以及ROS1阳性NSCLC的靶向治疗新进展
2024-12-16 苏州绘真医学 苏州绘真医学 发表于陕西省
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了辽宁省铁岭市中心医院——谷田露教授，针对上述问题做了简要解答。
肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 80％。根据国家癌症中心公布的癌症统计数据显示，我国新发肺癌患者达 73.33 万，居所有恶性肿瘤之首。近十多年来，随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现，NSCLC的治疗已由化疗为主进入到个体化分子靶向治疗的时代。
针对肺癌患者靶向治疗的新进展，小编整理了几个问题：1.奥希替尼联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者疗效如何？2.埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR敏感突变NSCLC患者疗效如何？3.哪些肺癌患者更易检出KRAS G12C突变？检测方法推荐哪些？4.氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变NSCLC患者疗效如何？5.瑞普替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者疗效如何？
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1.奥希替尼联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者疗效如何？
谷田露教授：
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2.埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR敏感突变NSCLC患者疗效如何？
谷田露教授：
美国FDA批准埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）用于一线治疗携带EGFR ex19del或L858R的局晚期或转移性NSCLC成年患者。拉泽替尼是第三代EGFR TKI，相较于一代吉非替尼，一线治疗可改善整体EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗。埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR/MET双特异性抗体，具有独特的作用机制，包括配体阻断、受体降解以及通过其优化的Fc结构域参与免疫效应细胞作用。目前埃万妥单抗是EGFR 20外显子插入突变（ex20ins）的标准治疗，联合化疗已经挺进一线。本次埃万妥单抗联合拉泽替尼获批在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。该项批准是基于MARIPOSA 3 期临床研究，与奥希替尼相比，联合治疗组可将疾病进展或死亡风险降低 30%，PFS显著延长（23.7 个月 vs. 16.6 个月）。两组的客观缓解率（ORR）相似，分别是 86% 和 85%，但联合治疗组的中位缓解持续时间更长（25.8 个月 vs. 16.8 个月）。值得注意的是，联合治疗组的不良事件发生率高于奥希替尼组，但大多数患者都可以耐受。而且在2024 NCCN非小细胞肺癌诊疗指南也将埃万妥单抗联合拉泽替尼新增至EGFR ex19del或L858R晚期或转移性NSCLC的一线治疗当中。
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3.哪些肺癌患者更易检出KRAS G12C突变？检测方法推荐哪些？
谷田露教授：
KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中的致癌驱动基因，在中国NSCLC当中的突变频率约为 10%。其中KRAS G12C是最常见的KRAS突变亚型，占比约为 30%，在中国NSCLC患者中占比约为 3%。有研究显示，KRAS G12C大多存在吸烟NSCLC患者中，并且大多都是非黏液腺癌。KRAS突变由于其内在特征、缺乏适合小分子药物的结合袋以及下游信号通路的复杂性，一直被认为是“不可成药”的靶点。直到KRAS G12C变构位点的发现，使得不可逆共价抑制剂的开发成为可能。针对KRAS G12C突变NSCLC，除了国外获批的Sotorasib（索托雷塞）和Adagrasib（阿达格拉西布），近期，氟泽雷塞也获批上市，成为国内首个上市的KRAS G12C抑制剂。随着KRAS G12C抑制剂的获批上市，检测KRAS时，区分G12C和非G12C位点变得尤为重要。在检测方法上，PCR技术可以提供G12C突变位点的信息。但我们优先建议选择NGS检测。因为NGS检测不仅能够提供具体突变位点和变异丰度，还可覆盖其他驱动基因位点，让患者有更多选择的余地。
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4.氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变NSCLC患者疗效如何？
谷田露教授：
今年 8 月份，NMPA批准信达生物/劲方医药合作开发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（GFH925/IBI351，商品名：达伯特），用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。氟泽雷塞是国内首个获批的KRAS G12C抑制剂，填补了 40 年来国内靶向KRAS G12C突变治疗的空白，为患者的精准靶向带来了全新的选择。该项获批是基于临床II期单臂研究（NCT05005234）。在入组的 116 例患者中，氟泽雷塞的ORR达到 49.1%，疾病控制率（DCR）达到 90.5%，这意味着几乎所有患者的病情都得到了有效的控制。氟泽雷塞除了在KRAS G12C突变NSCLC患者的二线治疗中展现出很好的疗效，在一线治疗中也是非常值得关注的。2024 年ASCO年会上公布了一项氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的II期临床研究。截至2024 年 4 月，33 例患者接受过至少一次治疗，肿瘤评估ORR为 81.8%，DCR为 100%，多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，而且，在脑转移患者当中ORR为 70%，证实氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗的良好疗效以及高效的入脑能力。期待这项试验继续推进，为更多患者带来一线靶向治疗选择。
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5.瑞普替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者疗效如何？
谷田露教授：
在NSCLC患者中，ROS1融合阳性的发生率大概为 1%-2%。瑞普替尼是第二代靶向ROS1或NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤的新型TKI，旨在提高缓解率以及延长缓解时间，并且具有良好的颅内活性。今年 5 月份，NMPA批准瑞普替尼用于ROS1阳性的局晚期或转移性NSCLC成人患者。本次获批是基于II期临床研究。在TKI初治患者（n = 71）中，ORR为 79%，中位缓解持续时间（mDOR）是 34.1 个月，mPFS是 35.7 个月。在TKI经治患者中，38% 对治疗有反应，mDOR是 14.8 个月，mPFS是 9.0 个月。在基线时可测量的脑转移患者中，9 例既往未经过ROS1抑制剂治疗，其中 8 例获得了颅内缓解；而在 13 例既往接受过ROS1抑制剂但未接受过化疗患者中，有 5 例得到颅内缓解。并且针对经治、携带ROS1 G2032R患者（N = 17），ORR为 59%。针对ROS1融合阳性晚期或转移性NSCLC患者，目前NCCN指南一线推荐的包括塞瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼。此外，在 2024 年 4 月，首个国产ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC靶药安奈克替尼获批上市，在ROS1阳性NSCLC患者中提供了更多的治疗选择！
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