J Thorac Oncol | Ⅲ期KEYLYNK-006 研究：帕博利珠单抗联合奥拉帕利作为非鳞状 NSCLC 维持治疗的疗效和安全性

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，许多患者确诊时已处于晚期，无法进行手术治疗，传统的治疗方案是铂类双药化疗，但随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，晚期或转移性NSCLC患者的治疗效果得到了显著改善，帕博利珠单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）联合培美曲塞和铂类化疗已成为转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗方案，尤其适用于没有EGFR或ALK基因突变的患者，尽管帕博利珠单抗联合化疗在非鳞状NSCLC患者中取得了显著的生存获益，但许多患者仍会经历疾病进展，因此需要新的治疗方法。奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，已在多种肿瘤中显示出抗肿瘤活性，包括转移性乳腺癌、复发性卵巢癌和转移性前列腺癌，前期研究表明，PARP抑制剂可以上调PD-L1表达，并激活免疫通路，因此与抗PD-(L)1治疗联合使用可能具有协同作用。KEYLYNK-006 研究旨在评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利或帕博利珠单抗联合培美曲塞作为转移性非鳞状NSCLC患者维持治疗的疗效和安全性。

方法

该研究纳入患者年龄≥18岁，经组织学或细胞学证实为 IV 期非鳞状 NSCLC，ECOG 体力状态评分为 0 或 1，具有可测量病灶，生存期预期≥3个月，无 EGFR、ALK 或 ROS1 基因突变，无既往晚期或转移性 NSCLC 系统性治疗史。研究分为两个阶段：诱导阶段和维持阶段。患者接受 4 个周期的帕博利珠单抗 200 mg，联合培美曲塞 500 mg/m2 和卡铂 AUC5 或顺铂 75 mg/m2，每 3 周一次，完成诱导治疗后未出现疾病进展（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的患者，随机 1:1 分配至以下两组之一：帕博利珠单抗 200 mg，每 3 周一次，联合奥拉帕利 300 mg，口服，每日两次帕博利珠单抗 200 mg，每 3 周一次，联合培美曲塞 500 mg/m2，每 3 周一次维持治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、研究者或患者决定、研究药物中断时间过长或帕博利珠单抗完成 31 个周期治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点为安全性、患者报告结局（PRO）变化、PRO 真实恶化时间（TTD），探索性终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

研究结果

无进展生存期（PFS）：在第二次中期分析（最终 PFS 分析）时，帕博利珠单抗联合奥拉帕利组和帕博利珠单抗联合培美曲塞组的中位 PFS 分别为 7.1 个月和 8.3 个月（HR = 1.12，95% CI = 0.92-1.36，P = 0.87），两组在关键亚组中的 PFS 结果相似。

总生存期（OS）：在最终分析时，帕博利珠单抗联合奥拉帕利组和帕博利珠单抗联合培美曲塞组的中位 OS 分别为 20.7 个月和 23.0 个月（HR = 1.04，95% CI = 0.87-1.25，P = 0.66），两组在关键亚组中的 OS 结果相似。

客观缓解率（ORR）：帕博利珠单抗联合奥拉帕利组和帕博利珠单抗联合培美曲塞组的 ORR 分别为 16.6% 和 20.0%。

缓解持续时间（DOR）：帕博利珠单抗联合奥拉帕利组和帕博利珠单抗联合培美曲塞组的 DOR 中位数分别为 20.4 个月和 18.8 个月。

安全性分析

两组的安全性特征与帕博利珠单抗联合奥拉帕利在其他适应症中的安全性特征一致，帕博利珠单抗联合培美曲塞组因治疗相关不良事件而停止治疗的患者比例略高于帕博利珠单抗联合奥拉帕利组，两组均未发现新的安全性信号。

结论

帕博利珠单抗联合奥拉帕利作为转移性非鳞状 NSCLC 患者的维持治疗，与帕博利珠单抗联合培美曲塞相比，没有改善 PFS 或 OS，两组的安全性特征相似，且奥拉帕利维持治疗对 PRO 没有负面影响，该研究结果提示，帕博利珠单抗联合奥拉帕利作为维持治疗方案，可能不适合所有转移性非鳞状 NSCLC 患者，未来需要进一步研究探索帕博利珠单抗联合奥拉帕利在特定亚组患者中的疗效和安全性，例如具有特定生物标志物特征的患者。

原始出处

Gray JE, et al. 2024. The Phase 3 KEYLYNK-006 Study of Pembrolizumab plus Olaparib versus Pembrolizumab plus Pemetrexed as Maintenance Therapy for Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology.