中国医大曹流教授/华南理工施雪涛教授团队Biomaterials：基于氧化还原和肌蛋白稳态设计的二硒键桥接化物用于肌少症治疗

肌少症是全身肌量减少和/或肌强度下降性疾病，是老年人常见的一种高发病。肌少症患者不仅活动、自理能力下降，其跌倒、骨折、衰弱、心肺和神经性疾病的发生率均显著升高，从而导致额外的医疗费用和死亡风险。目前针对肌少症的治疗策略主要包括运动干预和营养补充治疗，尚无特异性药物获批用于治疗肌少症。

近日，中国医科大学曹流教授/华南理工大学施雪涛教授团队发现低血清硒水平与老年肌少症患者的肌肉功能之间存在很强的临床相关性。基于此，团队开发了一种含有硒和亮氨酸的纳米补充剂（Se-Se-MSNs），用于治疗肌少症，其作用机制是维持肌蛋白和氧化还原稳态。相关研究以题为Maintaining myoprotein and redox homeostasis via an orally recharged nanoparticulate supplement potentiates sarcopenia treatment的文章发表于生物材料国际知名期刊Biomaterials上。

硒是人体必需的微量元素，缺硒会导致营养不良型肌肉僵硬。团队首先分析了临床健康和肌少症患者血清样本的硒和氨基酸水平，发现老年肌少症患者的血清硒水平和亮氨酸水平显著低于健康的老年人，且与肌肉功能之间存在很强的临床相关性，肌少症患者腓肠肌组织ROS水平显著升高，与肌肉硒水平呈显著负相关。氧化应激是诱发肌少症的发病机制之一，因此，我们假设补充硒可能通过抑制氧化应激，有利于肌少症的治疗。然而硒的治疗窗较窄，其过量摄入可能导致细胞毒性和其他不良反应。

图1. 血硒与亮氨酸水平与肌肉功能的临床相关性

介孔二氧化硅粒子因其稳定的介孔结构，尺度可调的粒径和孔径，高比表面积和大孔容，可修饰性强的双功能化表面等特点受到了研究者们的青睐。课题组成员前期发现有机桥接的二氧化硅纳米颗粒可以通过在分子水平上将功能性有机二氧化硅基团合并到介孔二氧化硅框架中，一方面解决二氧化硅降解缓慢的缺陷，另外一方面二硒键化物在不同的氧化还原条件下，通过氧化形成硒酸或还原形成硒醇实现氧化还原和含硒蛋白的合成调控。团队在衰老、地塞米松和去神经诱导的小鼠模型和地塞米松、过氧化氢诱导的细胞模型中验证，发现Se-Se-MSNs能够维持肌细胞内氧化还原稳态，在缓解肌少症方面优于游离硒半胱氨酸，且安全性高，二氧化硅框架能够在三天内充分降解。

图2. 氧化应激响应下的Se-Se-MSNs有助于维持地塞米松诱导的成肌细胞肌蛋白合成降解和氧化还原稳态

肌少症的另一个重要发病机制是肌蛋白稳态失衡。补充氨基酸有助于促进肌蛋白合成，其中亮氨酸能够通过多种途径刺激蛋白质合成抑制蛋白质降解，如通过mTOR刺激蛋白质合成，激活PI3K/Akt信号通路，抑制FoxO1和FoxO3a磷酸化，并减弱E3连接酶MuRF-1的表达，抑制肌蛋白降解。但由于亮氨酸的生物利用度低和半衰期短，直接补充亮氨酸很难达到好的治疗效果，且单独大剂量使用会存在一定的心脏毒性。团队通过使用Se-Se-MSNs递送系统负载亮氨酸(Leu@Se-Se-MSNs)，实现亮氨酸的大剂量载药和缓慢释放。合成的Leu@Se-Se-MSNs在氧化应激刺激下，释放硒和亮氨酸，亮氨酸通过靶向肌细胞内mTOR，增加mTOR/S6K信号传导促进肌蛋白合成，硒通过结合Akt抑制后者磷酸化，进而抑制肌蛋白降解E3连接酶的合成和激活，维持肌蛋白稳态。团队也评估了肌肉注射给药和口服给药的治疗效果，发现二者治疗效果相当，且优于游离补充硒代半胱氨酸和亮氨酸，针对当前评估动物模型安全性好。

图3. Leu@Se-Se-MSNs针对地塞米松诱导的肌少症治疗效果最优

总之，我们开发了一种含有硒和亮氨酸的纳米补剂，用于治疗肌少症。该补剂通过维持肌蛋白和氧化还原稳态在衰老、地塞米松和去神经支配诱导的肌肉萎缩模型中显示出治疗效果。此外，该补剂在给药途径上具有灵活性，允许使用较低剂量。当口服给药时，Leu@Se-Se-MSNs在ROS依赖的情况下释放出亮氨酸和硒，通过增强mTOR/S6K信号通路和抑制Akt/FoxO3a/MuRF1信号通路，恢复肌蛋白稳态。这项研究介绍了一种用于高效安全地补硒和亮氨酸的多功能的纳米补剂，并为开发旨在维持肌蛋白稳态的纳米医学提供了新思路。

中国医科大学的曹流教授/王涤非教授/宋晓宇教授和华南理工大学的施雪涛教授为该文章的共同通讯作者。华南理工大学的邵丹教授为该课题提供了重要技术支持和修改意见。论文第一作者为中国医科大学的于洋/江雪寒/毓天昊。该论文收到了国家自然科学基金、辽宁省科学技术厅和沈阳市科学技术局的资助。

原文链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0142961224003971