Alzheimer’s Dement：阿尔茨海默病遗传风险与白质微结构关联新解：新研究揭示关键路径
2025-04-15 xiongjy MedSci原创
TMEM106B、PTK2B、WNT3和APOE基因的变异与边缘系统白质微结构显著相关，MS4A6A变异与认知状态交互作用显著。
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理机制复杂，涉及遗传和环境因素的相互作用。白质（WM）微结构在脑功能中起着关键作用，但随着年龄增长和神经退行性病变，其完整性会逐渐受损。边缘系统白质尤其与记忆功能密切相关，并在AD早期即受到影响。尽管扩散磁共振成像（dMRI）技术能够非侵入性地评估白质微结构变化，但传统单张量模型存在局限性，无法完全区分组织内自由水（FW）的影响。近年来，双张量模型的应用提高了对白质微结构变化的检测精度，为研究AD遗传风险因素与白质微结构的关系提供了新工具。
研究团队整合了来自七个大型老龄化队列的2614名非西班牙裔白人参与者的数据，包括阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）、巴尔的摩纵向衰老研究（BLSA）等。参与者年龄范围为50.12至100.85岁，平均年龄73.66岁，其中42.65%为男性。研究采用了先进的dMRI技术，通过双张量模型计算自由水校正后的白质指标，包括校正后的分数各向异性（FA\_FWcorr）、轴向扩散率（AxD\_FWcorr）、平均扩散率（MD\_FWcorr）和径向扩散率（RD\_FWcorr）。此外，研究还分析了36个与AD相关的遗传变异，以及AD多基因风险评分（PGS），并探讨了这些遗传因素与认知状态的交互作用。
研究结果显示，多个AD遗传风险变异与边缘系统白质微结构显著相关。其中，TMEM106B基因的变异（rs5011436和rs13237518）与扣带回束的AxD\_FWcorr和FA\_FWcorr呈正相关，表明白质微结构更为完整。相反，PTK2B基因的变异（rs28834970和rs73223431）与穹窿的FW含量增加以及多个脑区的FA\_FWcorr降低相关，表明白质微结构受损。WNT3基因的变异（rs199515）则与下纵束的FA\_FWcorr负相关。此外，APOE基因的rs429358变异与颞下回FW含量增加以及颞上回和颞中回的RD\_FWcorr降低相关。在交互作用分析中，MS4A6A基因的变异（rs983392和rs7933202）与认知状态显著交互作用，认知未受损个体的这些变异与较低的MD\_FWcorr相关，而认知受损个体则表现出相反的趋势。
图1：AD遗传变异对白质微结构的影响
AD多基因风险评分分析进一步表明，较高的AD遗传风险与边缘系统FW含量增加以及FA\_FWcorr升高相关，但同时与MD\_FWcorr和RD\_FWcorr降低相关。去除APOE区域后，这些关联的方向保持一致，但统计学显著性消失。交互分析还发现，在认知受损个体中，较高的AD多基因风险与RD\_FWcorr降低以及AxD\_FWcorr和FA\_FWcorr升高相关，而认知未受损个体中未观察到显著差异。
这项研究揭示了AD遗传风险因素通过神经发育（如WNT3）、脂质代谢（如APOE）和炎症机制（如TMEM106B、PTK2B、MS4A6A）影响边缘系统白质微结构的潜在途径。这些发现表明白质微结构变化可能是AD早期病理过程的敏感指标，甚至在临床症状出现前就已发生。然而，研究的局限性包括样本仅限于非西班牙裔白人，且为横断面设计，未来需要在更多样化的队列中验证这些结果，并进一步探索其因果机制。此外，多壳dMRI技术的应用可能为白质微结构和神经炎症的关联提供更深入的见解。
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