Nature Medicine：不再“望脑兴叹”：血液MTBR-tau243让阿尔茨海默病诊断触手可及！

引言

阿尔茨海默病，这个被称为“记忆小偷”的疾病，正悄然威胁着全球数百万老年人的生活质量。其核心病理特征——大脑中神经纤维缠结（neurofibrillary tangles）的形成，就像是记忆宫殿里缠绕的藤蔓，阻碍着信息的传递，最终导致认知功能的衰退。

长期以来，要窥探大脑深处这些“缠结”的秘密，我们往往需要借助昂贵的正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET），这种方式不仅成本高昂，而且并非所有人都能够方便地接受。这无疑给早期诊断和疾病监测带来了巨大的挑战。

科学的进步总能带来新的曙光。3月31日发表于《Nature Medicine》的研究“Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease”突破性地发现，我们或许只需要一滴简单的血液，就能更便捷、更经济地追踪这些“记忆藤蔓”的踪迹！该研究揭示了一种新型的血液生物标志物——MTBR-tau243（tau microtubule-binding region containing residue 243），它能够以前所未有的精度反映大脑中tau蛋白缠结的病理状况。这项发现预示着阿尔茨海默病的诊断将迎来一个更加普及和便捷的新时代，为早期干预和新药研发带来了全新的希望。

精准“定位”脑内病变：血液MTBR-tau243与PET扫描结果高度一致

研究团队招募了数百名参与者，其中包括认知功能正常的健康老年人、处于疾病早期阶段的轻度认知障碍患者以及确诊为阿尔茨海默病的患者。所有参与者都接受了血液样本采集，用于检测血浆中MTBR-tau243的水平。同时，为了验证血液检测结果的准确性，研究人员还对他们进行了tau-PET扫描，这是目前评估大脑tau蛋白缠结的金标准。

研究结果令人鼓舞：血浆中MTBR-tau243的水平与tau-PET扫描所显示的脑内tau蛋白缠结程度之间存在着显著且高度的相关性！这意味着，当血液中检测到较高水平的MTBR-tau243时，该个体大脑中出现tau蛋白缠结的可能性也大大增加。更重要的是，研究人员发现，这种相关性在不同疾病阶段的参与者中都非常稳定，甚至在疾病的早期，血液检测就能够灵敏地捕捉到tau蛋白病理变化的信号。

为了量化这种相关性，研究人员进行了细致的统计分析。他们使用线性回归模型对数据进行了分析，结果显示，血浆MTBR-tau243水平与tau-PET扫描结果之间呈现出清晰的正相关趋势。

不仅是“晴雨表”，更是认知健康的“预警器”

这项研究的意义远不止于发现了一种新的诊断标志物。研究人员进一步探索了血浆MTBR-tau243水平与患者认知功能和脑部结构之间的关系。他们重点关注了那些tau-PET扫描结果呈阳性（即大脑中存在tau蛋白缠结）的个体，并分析了他们血液中MTBR-tau243的水平与脑萎缩程度以及认知功能障碍严重程度之间的关联。

研究结果再次令人振奋。在tau-PET阳性的参与者中，较高的血浆MTBR-tau243水平与更显著的脑萎缩（brain atrophy），具体表现为大脑皮层厚度（cortical thickness）的变薄，存在显著相关性（p<0.001）。大脑皮层是负责高级认知功能的关键区域，其萎缩是阿尔茨海默病进展的重要特征。

此外，研究人员还发现，较高的血浆MTBR-tau243水平与更明显的早期认知功能障碍（early cognitive dysfunction）以及整体认知功能障碍（global cognitive dysfunction）密切相关（p<0.001）。早期认知功能障碍通过改良的临床前阿尔茨海默病认知综合评估（modified preclinical Alzheimer’s cognitive composite, mPACC）进行评估，而整体认知功能障碍则通过简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）进行评估。这些评估工具能够有效地衡量个体的记忆力、注意力、语言能力等认知功能。研究结果表明，血液中MTBR-tau243的升高不仅预示着大脑中tau蛋白缠结的存在，更与认知功能的下降和脑部结构的改变紧密相连。

为了更清晰地展示这些关联，研究人员在补充材料中提供了详细的数据图表，包括散点图和线性回归线，清晰地展示了血浆MTBR-tau243水平与皮层厚度、mPACC评分和MMSE评分之间的负相关关系。这些图表直观地说明了，随着血浆MTBR-tau243水平的升高，大脑皮层逐渐变薄，认知功能也随之下降。

解读关键数据：SUVR阈值与高斯混合模型

在研究中，研究人员使用了一种预先验证的阈值（标准化摄取值比率，standardized uptake value ratio, SUVR > 1.22）来定义tau-PET扫描结果为阳性。SUVR是一种量化PET扫描结果的指标，用于判断特定脑区放射性示踪剂的摄取水平是否高于正常范围，从而判断是否存在病理改变。选择这个特定的阈值是基于以往的研究和临床实践经验，旨在确保tau蛋白缠结的诊断具有较高的可靠性。

此外，为了确定血浆MTBR-tau243的阈值，研究人员采用了高斯混合模型（Gaussian mixture modelling）。这是一种统计学方法，用于将复杂的数据分布分解为若干个高斯分布的叠加，从而识别出不同的亚群。通过应用这种模型，研究人员能够更科学地确定区分tau蛋白病理阳性和阴性的血浆MTBR-tau243临界值，从而提高血液检测的诊断准确性。

“平民化”的阿尔茨海默病诊断：血液检测的巨大潜力

与传统的诊断方法相比，基于血浆MTBR-tau243的血液检测展现出了巨大的潜力。首先，血液检测具有非侵入性、操作简便的优点，只需要抽取少量静脉血即可完成，患者的依从性更高，也更适合进行大规模人群的筛查。其次，血液检测的成本通常远低于PET扫描，这使得更多的人能够负担得起这项检查，尤其是在医疗资源相对匮乏的地区，其临床应用前景更为广阔。

更重要的是，这项研究结果表明，血浆MTBR-tau243能够特异性地反映阿尔茨海默病相关的tau蛋白病理。虽然此前也有一些研究探索了其他血液tau蛋白标志物，但它们可能受到其他神经退行性疾病的影响，特异性相对较低。而这项研究中发现的MTBR-tau243，似乎能够更精准地指向阿尔茨海默病中的tau蛋白缠结，这对于早期诊断、鉴别诊断以及疾病进展的监测都具有重要的临床价值。

血液检测引领阿尔茨海默病防治新方向

这项突破性的研究成果，无疑为阿尔茨海默病的防治工作注入了新的活力。想象一下，在未来的临床实践中，我们或许只需要进行一次简单的血液检测，就能够评估个体患阿尔茨海默病的风险，或者在疾病的极早期阶段就发现病理变化的迹象，从而为采取更积极的预防和干预措施赢得宝贵的时间。

此外，这种便捷的血液生物标志物对于正在研发中的阿尔茨海默病治疗药物也具有重要的意义。在临床试验中，研究人员可以利用血浆MTBR-tau243来更方便地筛选合适的患者入组，并监测药物的疗效，例如，观察药物是否能够有效地降低患者血液中MTBR-tau243的水平，从而判断药物是否达到了抑制tau蛋白缠结形成的目的。这将极大地提高新药研发的效率，加速有效治疗方案的问世。

当然，我们也需要清醒地认识到，目前的研究结果仍然需要在更大规模、更多样化的人群中进行验证。未来的研究还需要进一步探索血浆MTBR-tau243在阿尔茨海默病不同病理阶段的动态变化，以及其与其他生物标志物联合应用的潜力，以便更全面、更精准地了解阿尔茨海默病的发病机制和疾病进展。

与“记忆窃贼”的较量，我们又添强力武器

尽管如此，这项研究的发现无疑是令人振奋的。它标志着我们在与阿尔茨海默病这个“记忆窃贼”的漫长斗争中，又获得了一件强有力的武器。随着科学的不断进步，我们有理由相信，通过血液生物标志物MTBR-tau243，我们将能够更早地发现疾病的踪迹，更精准地评估疾病的风险，并最终找到更有效的方法来预防和治疗阿尔茨海默病，守护我们珍贵的记忆和认知功能。让我们共同期待，科学之光能够早日照亮阿尔茨海默病防治的道路，为更多家庭带来希望和福祉。

参考文献

Horie K, Salvadó G, Koppisetti RK, Janelidze S, Barthélemy NR, He Y, Sato C, Gordon BA, Jiang H, Benzinger TLS, Stomrud E, Holtzman DM, Mattsson-Carlgren N, Morris JC, Palmqvist S, Ossenkoppele R, Schindler SE, Hansson O, Bateman RJ. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025 Mar 31. doi: 10.1038/s41591-025-03617-7. Epub ahead of print. PMID: 40164726.