Cell：儿童实体瘤的全局免疫监测：精准免疫治疗的新视角

儿童实体瘤是儿童癌症的主要类型之一，尽管近年来治疗手段不断进步，但部分儿童仍面临较差的预后，同时现有治疗方案可能带来长期副作用。因此，研究儿童癌症的免疫系统响应特征，以开发针对儿童特定免疫环境的精准免疫治疗至关重要。

近日，瑞典卡罗林斯卡学院 Petter Brodin 教授领衔的团队在 Cell 发表题为 Systems-level immunomonitoring in children with solid tumors to enable precision medicine 的研究论文。 本研究基于191名患有不同类型实体瘤的儿童队列，采用全局免疫监测技术，分析免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，探索肿瘤突变率、免疫细胞浸润及T细胞克隆扩增的关系，并评估免疫系统在儿童癌症治疗过程中的动态变化。

本研究的对象为191名0至18岁的儿童，涵盖34种不同的实体瘤类型，其中44%为中枢神经系统（CNS）肿瘤，其他主要肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。此外，为了区分肿瘤相关的免疫变化与正常年龄相关的免疫变化，研究还纳入了295名健康儿童作为对照组。

数据收集方面，研究者使用单细胞质谱流式细胞术（Mass Cytometry）分析患者血液中的免疫细胞组成，并采用Olink蛋白质组学技术检测血浆蛋白水平，以筛选影响免疫反应的关键因子。同时，研究对患者的肿瘤组织进行了全基因组测序（WGS），评估肿瘤突变负荷（TMB）及其与免疫细胞浸润的关系。此外，研究还采用单细胞TCR测序（scVDJ-seq）追踪T细胞克隆扩增情况，以探索抗肿瘤免疫应答的特征。

ISAC儿童癌症队列的年龄和肿瘤类型分布

儿童肿瘤患者的免疫状态受到年龄和肿瘤类型的显著影响。免疫细胞组成随着年龄增长发生变化，但在癌症儿童中，这种变化模式不同于健康儿童。此外，不同肿瘤类型的患者血液中免疫细胞和血浆蛋白表达存在显著差异。例如，在颅外肿瘤儿童中，促炎因子IL-6和血管生成因子ANGPT2明显升高，而在淋巴瘤儿童中，CXCL13的表达水平较高，显示出肿瘤类型对免疫系统的影响。

不同年龄和肿瘤类型儿童的免疫细胞组成及血浆蛋白变化

肿瘤突变负荷（TMB）与免疫细胞浸润方面，研究表明儿童实体瘤的TMB总体上低于成人肿瘤，但不同儿童患者之间TMB差异较大。特别是在神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患者中，TMB较高的个体往往表现出更强的CD8+ T细胞浸润，表明TMB可能影响抗肿瘤免疫应答。此外，研究发现，儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增水平普遍较低，表明肿瘤抗原特异性T细胞反应较弱。然而，在接受高强度治疗（如高剂量化疗和自体干细胞移植）后，部分患者的CD8+ T细胞克隆扩增明显增加，表明治疗可能促进抗肿瘤T细胞反应。

儿童实体瘤TMB与免疫细胞浸润的关系

通过比较儿童和成人癌症患者的CD8+ T细胞转录特征，研究发现尽管儿童患者的CD8+ T细胞扩增较少，但扩增细胞的基因表达模式与成人相似。这一发现表明，儿童肿瘤免疫治疗失败的原因可能并非T细胞功能受抑，而是由于肿瘤免疫原性较低，导致初始T细胞激活不足。因此，未来的儿童癌症免疫治疗策略可能需要侧重于提高肿瘤的免疫原性，而不仅仅依赖于检查点抑制剂。

此外，尽管本研究是目前针对儿童实体瘤免疫监测的规模较大研究之一，但对于某些罕见肿瘤类型的深入分析仍受限于样本量。此外，研究主要基于血液免疫分析，缺乏对肿瘤组织及肿瘤引流淋巴结的深入研究，这可能影响对局部免疫微环境的理解。尽管研究发现不同肿瘤类型患者的免疫反应具有显著差异，但是否可以将这些发现直接转化为临床应用仍需进一步验证。

本研究的发现对儿童癌症的免疫治疗具有重要启发。首先，未来的儿童肿瘤免疫治疗应侧重于增强肿瘤免疫原性，例如通过癌症疫苗或个性化肿瘤抗原治疗，提高T细胞的初始激活水平，而不仅仅依赖检查点抑制剂。其次，系统级免疫监测可以动态追踪患者的免疫状态，帮助医生调整治疗方案，优化个体化免疫治疗策略。此外，研究还表明，不同年龄阶段的儿童免疫状态不同，因此优化治疗策略，减少免疫抑制和长期副作用，对改善儿童癌症生存质量具有重要意义。

总之，本研究对191名儿童实体瘤患者进行了系统级的免疫监测，揭示了免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，明确了TMB与免疫细胞浸润的关系，并发现儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增较少。研究为儿童癌症精准免疫治疗提供了重要的基础数据，强调了提高肿瘤免疫原性和优化个性化免疫干预的必要性。未来结合更大规模的研究和临床验证，将有望推动儿童癌症免疫治疗的进步，改善患者生存率和生活质量。