vue-cli-subapp

Nature Medicine:九个月后的基因叛变:多组学解析CAR-T细胞"黑化"之路

2025-02-25 生物探索 生物探索 发表于陕西省

《Nature Medicine》研究揭示CAR-T细胞疗法存在致瘤风险,追踪一多发性骨髓瘤患者,发现CAR-T细胞“叛变”成外周T细胞淋巴瘤,剖析基因层面突变及演变,为免疫治疗安全性监控敲响警钟。

引言

在医学界被誉为"活体药物"的CAR-T细胞疗法,正遭遇前所未有的信任危机。2月21日《Nature Medicine》披露的这项突破性研究“Multiomic profiling of T cell lymphoma after therapy with anti-BCMA CAR T cells and GPRC5D-directed bispecific antibody”,揭开了免疫治疗最隐秘的基因暗战——研究人员首次捕捉到经过基因改造的T细胞"黑化"全过程,这些本应精准猎杀癌细胞的"生物导弹",竟在患者体内演变成致命肿瘤的制造者。

该研究追踪了一位63岁多发性骨髓瘤患者的治疗历程:在接受靶向BCMA的Cilta-cel CAR-T疗法后,他先经历了癌细胞清零的医学奇迹,却在9个月后面临更凶险的外周T细胞淋巴瘤。通过单细胞测序、空间转录组学等技术,研究团队发现这些"叛变"的CAR-T细胞暗藏双重杀机——既携带治疗时植入的肿瘤识别程序,又获得TET2基因突变和克隆造血的"进化加成",最终突破人体最后的防御机制。更令人震惊的是,这些恶性细胞竟能穿越皮肤、肠道多重屏障,形成立体攻势。

这项研究犹如投进医学界的深水炸弹:它不仅是全球首例全程追踪的CAR-T致瘤案例,更揭示了基因编辑疗法可能触发的"完美风暴"——当DNA修复缺陷(CHEK2突变)、表观遗传失控(TET2缺失)与慢性抗原刺激相遇,即便最先进的抗癌武器也可能倒戈相向。在CAR-T治疗进入早期应用阶段的今天,这项发现为医学界敲响警钟,也开启了精准监控基因治疗安全性的新纪元。

图片

2月21日《自然医学》披露的特殊病例引发全球关注:一位接受CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者,竟在9个月后遭遇外周T细胞淋巴瘤的突袭。这场抗癌疗法引发的"细胞叛变",揭开了现代免疫治疗最隐秘的基因暗战。

CAR-T疗法:抗癌新星的双面刃

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法自2017年获批以来,已成功将B细胞成熟抗原(BCMA)靶向治疗带入临床,使复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的缓解率突破70%。这项技术通过基因改造患者的T细胞,使其装备"肿瘤GPS"——特异性识别癌细胞的嵌合受体。

但2024年FDA不良事件报告系统显示,536例接受CAR-T治疗的患者中,有17例(3.2%)出现了T细胞恶性肿瘤。该案例中的63岁男性患者,在第五线治疗中接受靶向BCMA的Cilta-cel CAR-T后,尽管初期完全缓解,却在后续治疗中遭遇了意想不到的基因叛变。

细胞叛变时间线:治疗后的"定时炸弹"

患者在CAR-T输注后经历了典型治疗反应:

第3周:完全缓解

第7月:血清学复发,CAR-T拷贝数降至1.5×10^6/百万白细胞

第9月:突发皮肤结节,病理证实为CD8+ T细胞浸润,Ki-67增殖指数高达70%

第12月:肠道出现Granzyme B阳性的克隆T细胞

空间转录组学揭示惊人发现:皮肤病变中检测到携带CAR基因的T细胞克隆,这些"叛变者"同时保留着原始治疗时的基因改造痕迹。

基因风暴中心:TET2突变的蝴蝶效应

全基因组测序(WGS)揭开了基因层面的完美风暴:

CHEK2胚系突变:DNA损伤修复基因的先天缺陷,埋下基因组不稳定的种子

TET2双重打击:初始VAF(变异等位基因频率)10%的截短突变(p.R544*);治疗后出现730kb的染色体4q24区缺失,导致杂合性丢失(LOH)

JAK1意外突变:虽未发生在经典的假激酶域,但仍可能影响信号传导

这就像在细胞基因组的"控制中心"安装了三重保险失效装置:DNA修复失灵→表观遗传失控→信号通路异常,最终引爆T细胞恶性增殖。

克隆战争:两大叛军的前世今生

单细胞测序捕捉到两个"叛变军团"的进化轨迹: 

克隆1_3军团

特征:CD5/CD7丢失,呈现T大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)表型

基因特征:HLA-II类基因过表达,LAG3抑制信号失活

皮肤浸润主力:占病变区域75%的T细胞

克隆2军团

特征:KPNA4基因内含子的CAR整合

行为模式:对地塞米松敏感,治疗后占比从52%降至38%

特殊技能:PRR5L剪接突变可能激活mTOR通路

这两支克隆如同拥有不同战术的叛军:前者擅长组织渗透,后者精于信号劫持,共同演绎着基因层面的"权力游戏"。

治疗悖论:地塞米松的双刃剑

糖皮质激素的介入展现出戏剧性效果:

临床症状:皮肤病灶完全消退,肠道症状缓解

克隆动态:克隆1_3占比从25%升至38%,呈现"镇压-反弹"现象

基因表达:治疗后克隆2的耗竭特征基因(如HAVCR2)上调3.2倍

这揭示了一个治疗困局:激素虽能暂时压制症状,却可能筛选出更具侵袭性的克隆亚群,如同扑灭明火却助长暗火。

现代启示录:免疫治疗的基因暗礁

克隆造血(CHIP)预警:治疗前检测TET2等基因突变,或成风险预测关键

整合位点监测:ZGPAT、KPNA4等基因内含子区域的CAR整合需重点监控

序贯治疗风险:CAR-T后接续双特异性抗体(如GPRC5D×CD3)可能加剧T细胞耗竭

研究团队建议:对接受多线免疫治疗的患者,建立包含单细胞测序和液体活检的动态监测体系,捕捉早期克隆演变信号。

未来战场:精准医学的攻防之道

基因防火墙:开发整合Safe Harbor位点的第四代CAR载体

智能开关:引入可调控的自杀基因系统(如iCasp9)

克隆清道夫:针对TET2突变开发表观遗传调节剂

预测算法:基于机器学习建立克隆演化风险模型

如同为CAR-T细胞安装"基因刹车",未来疗法需要在抗癌效力与基因安全间找到精妙平衡。

这项研究犹如投进免疫治疗深湖的巨石:当我们在基因层面"重新编程"免疫细胞时,也在与细胞进化数百万年的生存本能博弈。

每个CAR-T细胞都承载着治愈的希望与叛变的可能,而研究人员的使命,就是在基因的钢丝上走出精准医学的平衡之道。

这场细胞层面的"谍战"提醒我们:征服癌症,既需要大胆创新的勇气,更要有敬畏生命的谨慎。

参考文献

Braun T, Rade M, Merz M, Klepzig H, Große F, Fandrei D, Pham NN, Kreuz M, Kuhn CK, Kuschel F, Löffler D, Meinel J, Heger E, Schweinsberg V, Pflug N, Platzbecker U, Hallek M, Holtick U, Köhl U, Scheid C, Reiche K, Herling M, Richardson T. Multiomic profiling of T cell lymphoma after therapy with anti-BCMA CAR T cells and GPRC5D-directed bispecific antibody. Nat Med. 2025 Feb 21. doi: 10.1038/s41591-025-03499-9. Epub ahead of print. PMID: 39984633.

评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2253496, encodeId=1e192253496cd, content=<a href='/topic/show?id=daf52906537' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#免疫治疗#</a> <a href='/topic/show?id=2acd40e7ba' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Car-T细胞疗法#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=10, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4077, encryptionId=2acd40e7ba, topicName=Car-T细胞疗法), TopicDto(id=29065, encryptionId=daf52906537, topicName=免疫治疗)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Tue Feb 25 11:16:32 CST 2025, time=2025-02-25, status=1, ipAttribution=陕西省)]

相关资讯

大咖谈 | dMMR/MSI-H mCRC免疫治疗新进展

该研究为支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSl-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗选择提供了进一步的证据。

读书报告 | 黑色素瘤辅助免疫治疗患者的生活质量和治疗决策

相对于选择观察的患者,选择免疫辅助治疗的患者认为肿瘤科医生的治疗选择偏好对其治疗决策的影响更大。

对话大咖 | 李秀琴教授浅谈妇科肿瘤攻防战:揭秘诊疗前沿与预防康复新策略

【医悦汇】对话大咖栏目特邀中国医科大学附属盛京医院李秀琴教授,深入探讨妇科肿瘤的发病现状、面临的新挑战以及全程管理的重要性,强调了规范化治疗和康复管理在提高患者生存率和生活质量中的关键作用。

对话大咖 | 联合治疗的曙光:赵菁教授解读非小细胞肺癌的靶向与免疫治疗新策略

本期【医悦汇】对话大咖栏目特邀浙江大学医学院附属第二医院的赵菁教授,深入探讨NSCLC治疗的最新进展,包括靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗策略的优势与挑战。

IMWG免疫治疗委员会关于多发性骨髓瘤免疫治疗顺序的建议

MWG免疫治疗委员会于2024年3月组织了全球30余位骨髓瘤专家组成的专家小组,审查了影响免疫治疗疗效和安全性的患者和疾病相关因素,总结了治疗顺序的现有信息,并提出了系列核心建议。

新热点!新型免疫治疗在肝癌上的应用

肝癌在线邀您共享北京大学人民医院陈红松教授关于肝癌免疫治疗研究进展的精彩内容。

重磅!唐本忠院士、陈小元院士、宁峙彭教授等最新JACS:三阴性乳腺癌免疫治疗新策略!

TNBC 免疫治疗易免疫逃逸,本文用吡啶盐转子策略制 TBTP-Bz,构建 AMFL 靶向肿瘤,可多模态成像,激活 STING 通路,实现光热免疫治疗,有临床转化前景。

肺癌免疫+放疗常见问题和应用实践一文全讲透

肺癌发病率和死亡率高,传统治疗手段有局限。免疫治疗与放疗联合为肺癌治疗带来新希望,不同分期肺癌的联合治疗效果各有特点,临床应用中常见问题可参考 2024 版专家共识,未来仍需探索优化。

Nat Commun:上海交通大学李万万/于绪江合作研究发现高价铋(V)纳米平台可触发癌细胞死亡和抗肿瘤免疫反应

研究报道了一种多功能的氧化五价铋(V)纳米平台(NaBiVO3-PEG)可在无激发和H2O2-和O2-独立的方式。

频频梦中“拳打脚踢”,伴胡言乱语,这位41岁男子究竟得了什么病?

41 岁王先生出现多种异常症状,入院检查后确诊为 CASPR2 抗体阳性的莫旺综合征,介绍了该疾病的相关信息,包括主要致病抗体、临床诊断要点、症状表现及治疗方法。