慢性心衰的药物治疗（二）：ARNI、ACEI、ARB（24年心衰指南）

一、心力衰竭的分类与RASI药物的地位

按照左心室射血分数(LVEF)，心力衰竭可分为四类：

在HFrEF(射血分数＜40%)患者中，RASI类药物被大量循证医学证据证实能降低病死率，是治疗的基石。2024年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中推荐，对既往或目前有症状的NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级的慢性HFrEF患者，使用RASI类药物有助于降低心衰发病率及死亡率(I类，A级)。

目前认为心衰是慢性、自发进展性疾病，神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，是加重心肌损伤、心肌重塑、促进心衰进展的重要因素。

小提示：慢性心衰患者不要随意停药或减量。临床上常见患者担心长期用药伤肾、伤肝而自行停药，导致心衰加重反复住院。其实RASI类药物对于心衰患者是保护肾脏的，且已经有大量研究证明RASI类药物能降低心衰患者的全因死亡率。药物治疗应尽早开始，并持续终身。

二、RASI类药物种类及特点

1. 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI是治疗心衰的经典药物，代表药物包括卡托普利(起始剂量6.25mg，3次/日；目标剂量50mg，3次/日)、依那普利(起始剂量2.5mg，2次/日；目标剂量10mg，2次/日)、福辛普利(起始剂量5mg，1次/日；目标剂量20~30mg，1次/日)等。其主要作用机制是：

1. 抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II(AngII)，减少AngII生成和缓激肽降解
2. 扩张血管，降低心室前、后负荷
3. 抑制AngII刺激心肌细胞生长、心肌间质细胞增生作用
4. 逆转心肌重构，改善舒张功能

ACEI的主要不良反应为无痰干咳(5%~35%)，此外还有低血压、肾功能损害、高钾血症、血管性水肿等。其中血管性水肿属于罕见但严重不良反应，一旦发生应立即停药并终身禁用ACEI。

ACEI禁忌证包括：使用ACEI曾发生血管神经性水肿并导致喉头水肿者，妊娠妇女，双侧肾动脉狭窄。以下情况须慎用：血肌酐>221μmol/L(2.5mg/dl)或eGFR<30ml·min^-1·1.73m^-2，血钾>5.0mmol/L，症状性低血压(收缩压<90mmHg)，左心室流出道梗阻(如主动脉瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病)。

2. 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)

ARB是ACEI的良好替代品，推荐用于不能耐受ACEI的HFrEF患者(I类，A级)。

代表药物有坎地沙坦(起始剂量4mg，1次/日；目标剂量32mg，1次/日)、缬沙坦(起始剂量40mg，1次/日；目标剂量160mg，2次/日)、氯沙坦(起始剂量25~50mg，1次/日；目标剂量150mg，1次/日)等。

ARB通过抑制血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体进而对RAAS系统产生抑制作用，具有降低肺毛细血管楔压及平均肺动脉压，减轻全身血管阻力，降低前负荷，增加心排血量，抑制心肌肥厚、心肌纤维化等作用。

由于ARB不影响缓激肽的降解，无咳嗽副作用，耐受性优于ACEI。ARB的禁忌证除血管神经性水肿外，其余同ACEI。不良反应包括低血压、肾功能恶化和高钾血症等，极少数患者可发生血管神经性水肿。

3. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

ARNI是心衰治疗领域的重大突破，其代表药物沙库巴曲缬沙坦于2019年在中国获批上市。ARNI同时具有ARB和脑啡肽酶抑制剂双重作用，能更有效地抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。脑啡肽酶抑制剂可升高内源性血管活性肽(缓激肽、利钠肽、肾上腺髓质素等)的水平，对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留及心脏重构。

ARNI的适应证为：对NYHA心功能Ⅱ/Ⅲ级的HFrEF患者，推荐使用ARNI降低心衰的发病率及死亡率(Ⅰ，A)。对NYHA心功能Ⅱ/Ⅲ级、接受ACEI/ARB治疗仍有症状的HFrEF患者，推荐使用ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低心衰发病率及死亡率(Ⅰ，B)。

ARNI禁忌证包括：有血管神经性水肿病史；双侧肾动脉严重狭窄；妊娠妇女、哺乳期妇女；重度肝功能损害(Child-Pugh分级C级)，胆汁性肝硬化和胆汁淤积；已知对ARB或ARNI过敏。

以下情况须慎用：血肌酐>221μmol/L(2.5mg/dl)或eGFR<30ml·min^-1·1.73m^-2，血钾>5.0mmol/L，症状性低血压或收缩压<95mmHg。

小提示：ARNI不能与ACEI联用，以避免发生血管性水肿。患者由ACEI转为ARNI治疗前，必须停用ACEI 36小时后才能开始使用ARNI。若患者没有使用过ACEI/ARB，或既往使用低剂量ACEI/ARB，或收缩压100~110mmHg，建议从沙库巴曲缬沙坦50mg，每日两次开始。对于收缩压95~100mmHg以及合并脏器功能损伤的高龄患者，起始剂量需降至25mg，2次/日。

三、RASI药物的临床应用要点

1. 药物滴定原则

无论使用哪种RASI药物，都应遵循"小剂量开始，逐渐加量"的原则。一般从小剂量开始，每2~4周将剂量倍增，直至达到目标剂量或最大耐受剂量。目标剂量是基于临床研究证实具有预后获益的剂量。特别注意，沙库巴曲缬沙坦起始剂量选择需个体化：

• 推荐起始剂量为50mg，2次/日，包括：新诊断心衰患者、未服用过ACEI或ARB的患者、既往使用低剂量或中等剂量的ACEI/ARB患者、收缩压100~110mmHg患者、中度肝功能损害患者、年龄≥75岁的老年人
• 起始剂量可调整为100mg，2次/日：合并高血压患者、既往服用中等以上剂量的ACEI/ARB患者

2. 用药监测

开始用药和调整剂量后1~2周内应监测血压、肾功能和血钾。RASI药物可能会导致肾功能一过性下降，若肌酐较基线升高<30%，不需特殊处理，但应加强监测；如升高>30%，应减量；若升高>50%，应停用。

血钾监测同样重要：血钾>5.5mmol/L，应减量或停用RASI；血钾>6.0mmol/L时，还应采取降低血钾的措施，如口服钾结合剂。如出现症状性低血压，可先调整或停用其他有降压作用的药物；若无液体潴留，利尿剂可减量；若血钠<130mmol/L，可增加食盐摄入；必要时暂时减少RASI剂量。

不良反应处理：

• 干咳：为ACEI最常见不良反应，若干咳影响生活质量，可换用ARB
• 血管神经性水肿：发生血管神经性水肿患者终生禁用ARNI/ACEI
• 肾功能恶化：若明显肾功能损害，需评估是否与药物剂量、液体管理相关，必要时暂停或减量

3. 特殊人群用药

老年患者：老年患者对RASI敏感，起始剂量应减半，滴定速度放慢，调整剂量前后需更密切监测血压、肾功能。

肾功能不全：对于eGFR<30ml·min⁻¹·1.73m⁻²的患者，RASI需谨慎使用，起始剂量减半。重度肾功能不全(eGFR<15ml·min⁻¹·1.73m⁻²)患者禁用。

肝功能不全：中度肝损伤(Child-Pugh B级)患者使用ARNI时，起始剂量需减半；对于重度肝损伤(Child-Pugh C级)患者禁用ARNI。

妊娠期：RASI药物均有致胎儿畸形风险，妊娠期禁用。育龄女性使用RASI时应采取有效避孕措施。

四、RASI药物的相互作用

1. ACEI与利尿剂：联用可增强降压作用，但要避免引起严重低血压，合用时应从小剂量开始，逐渐加量。同时，因ACEI减少醛固酮分泌可能导致高钾血症，与保钾利尿剂合用需谨慎。

2. ARB与非甾体抗炎药：NSAIDs可能减弱ARB的降压作用，长期联用需密切监测血压。老年、肾功能不全患者联用可增加肾损害风险。

3. ARNI的相互作用：

• 禁止与ACEI联用：沙库巴曲缬沙坦禁忌合用ACEI，必须在应用最后一剂ACEI 36小时之后才能开始应用沙库巴曲缬沙坦
• 与他汀类药物相互作用：沙库巴曲抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白，增加他汀类药物血药浓度
• 与西地那非相互作用：合用可产生明显血压下降
• 与非甾体抗炎药：老年、肾功能不全患者合用导致肾损害风险增加

4. 所有RASI与保钾药物：RASI与螺内酯、氨苯蝶啶等保钾利尿剂合用时，可能导致高钾血症，应密切监测血钾水平。糖尿病、肾功能不全患者更需警惕。

结语

肾素-血管紧张素系统抑制剂是慢性心力衰竭治疗的基石，特别是在射血分数降低的心衰中，已被大量循证医学证据证实能改善患者预后。随着医学研究的深入，从ACEI到ARB再到ARNI，RASI类药物不断迭代更新，为心衰患者带来更多获益。