慢性心衰的药物治疗（五）：SGLT2i（24年心衰指南）

一、SGLT2i的作用机制与保护效应

1.1 基本药理作用机制

SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)，阻断约90%的葡萄糖重吸收，从而增加尿糖排泄和钠排泄。根据2024年中国心力衰竭诊断和治疗指南，SGLT2i在心衰治疗中的主要机制包括：

• 增加渗透性利尿和钠排泄：减轻心脏前负荷

• 改善心肌能量代谢：促进酮体利用，提高心肌能量效率

• 抑制心脏纤维化和重构：减少心肌纤维化

• 降低交感神经活性：通过调节肾小管-球旁器反馈机制

• 抗炎和抗氧化作用：减轻心肌损伤和炎症反应

小贴士：SGLT2i的心脏保护作用独立于其降糖效应，多项大型临床研究表明，非糖尿病的心衰患者同样可以从SGLT2i治疗中获益。研究显示，使用SGLT2i后约26天时，与安慰剂相比，就开始在降低心衰加重或心血管死亡风险上显示统计学意义，且从第118天起，这种获益持续存在。

1.2 与其他心衰药物的协同作用

SGLT2i与传统心衰药物的作用机制互补，形成了现代心衰治疗的四联疗法基础：

• 与RASI(ACEI/ARB/ARNI)：SGLT2i通过降低容量负荷补充了RASI的血管扩张作用

• 与β受体阻滞剂：SGLT2i改善心肌能量代谢，而β受体阻滞剂减少心肌耗氧量

• 与MRA：两者均有抗纤维化作用，但通过不同的机制

SGLT2i还具有保护肾功能的作用，这对于心肾综合征患者尤为重要。EMPEROR-Reduced和DAPA-HF研究均显示SGLT2i可减缓肾功能恶化。

二、SGLT2i在不同类型心衰中的应用

2.1 射血分数降低的心衰(HFrEF)

根据2024年中国心力衰竭诊断和治疗指南，对有症状的HFrEF患者，无论是否伴有糖尿病均推荐使用SGLT2i(达格列净或恩格列净)以降低心衰住院和死亡率(I类推荐，A级证据)。

DAPA-HF研究是首个证实SGLT2i对HFrEF患者获益的里程碑研究。该研究纳入4744例LVEF≤40%的HFrEF患者，结果显示达格列净组主要终点(心血管死亡或心衰恶化)相对风险降低26%，且无论是否合并糖尿病均显示相似获益。随后的EMPEROR-Reduced研究进一步证实了恩格列净在HFrEF患者中的疗效。

小贴士：对于新诊断的HFrEF患者，2024年美国心脏病学会(ACC)专家共识建议尽早启动SGLT2i联合其他心衰药物治疗。由于SGLT2i起效快、耐受性好，可与RASI、β受体阻滞剂和MRA同时启动，不必等待其他药物滴定至目标剂量后再加用。有学者提出心衰治疗的"新顺序"，建议第一步优先同步使用SGLT2i和β受体阻滞剂，第二步再添加ARNI，第三步加用MRA。

2.2 射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)

HFmrEF(LVEF 41%-49%)患者长期以来缺乏循证证据支持的治疗方案。EMPEROR-Preserved和DELIVER研究的事先设定亚组分析结果显示，SGLT2i可显著降低HFmrEF患者的心血管死亡或心衰住院风险。

2024年中国心衰指南推荐在HFmrEF患者中应用SGLT2i降低心衰住院和心血管死亡的风险(I类推荐，A级证据)。

2.3 射血分数保留的心衰(HFpEF)

HFpEF一直是心衰治疗的"困难户"，多项针对RASI和β受体阻滞剂的研究均未显示明确获益。而SGLT2i终于打破了这一局面。

EMPEROR-Preserved研究结果显示，恩格列净使HFpEF患者的心衰住院或心血管死亡复合终点风险降低21%，其中心衰住院减少29%。同样，DELIVER研究结果显示，达格列净可使HFpEF患者的心衰住院或心血管死亡复合终点风险降低18%。

2024年中国心衰指南推荐HFpEF患者使用SGLT2i降低心衰住院或心血管死亡复合终点风险(I类推荐，A级证据)。

小贴士：对于HFpEF/HFmrEF患者，临床研究证实了早期启动SGLT2i治疗的获益。SGLT2i在开始使用后仅数天至几周内，即可展现出事件曲线的早期分离。因此，若不存在禁忌证，应尽早启用SGLT2i治疗，以避免因延迟治疗而错失疾病早期干预的关键时机。

三、SGLT2i在临床实践中的应用要点

3.1 药物选择与剂量

根据2024年中国心衰指南，目前在中国获批用于心衰治疗的SGLT2i主要有：

• 达格列净：10 mg，1次/日

• 恩格列净：10 mg，1次/日

临床试验中，上述两种药物的起始剂量和目标剂量均为10 mg，1次/日。对于收缩压<100 mmHg的患者，起始剂量可为2.5~5 mg。

荟萃分析结果表明，达格列净和恩格列净对于全因死亡、心血管死亡和心衰住院率的改善效果是一致的，可根据药物可及性和患者个体情况选择。

3.2 适应证与禁忌证

根据2024年中国心衰指南，SGLT2i的适应证和禁忌证如下：

适应证：

• 有症状的HFrEF患者(I类推荐，A级证据)

• HFmrEF患者(I类推荐，A级证据)

• HFpEF患者(I类推荐，A级证据)

禁忌证：

• 有已知药物过敏史或不良反应

• 妊娠和哺乳期妇女

• eGFR<20(恩格列净)或25 ml·min^-1·1.73 m^-2(达格列净)

• 低血压

小贴士：目前循证证据支持在eGFR≥20-25 ml·min^-1·1.73 m^-2时使用SGLT2i。即使是中度肾功能不全患者也能从中获益，但需密切监测肾功能。一项针对80岁以上老年心衰患者的研究显示，SGLT2i可独立降低全因死亡风险达42%和心衰住院风险31%，且不增加安全性事件风险，表明老年人群同样可以安全获益。

3.3 不良反应及处理

2024年中国心衰指南指出，SGLT2i常见不良反应包括：

1. 泌尿生殖系统感染：应定期评估尿路感染症状，并及时治疗。

2. 容量不足：与利尿剂、RASI合用时可能导致脱水、症状性低血压。需监测液体平衡和肾功能，调整利尿剂剂量。

3. 酮症酸中毒：罕见但严重，尤其是糖尿病患者。应注意监测代谢性酸中毒症状，预计手术前暂停用药。

4. 肾功能损伤：在经口摄入量减少或液体丢失时考虑暂停用药。

5. **会阴坏死性筋膜炎(福涅尔坏疽)**：极罕见但威胁生命，需警惕会阴区不适、红肿、发热等症状。

与其他降糖药物相比，SGLT2i的低血糖风险极低，特别是单药使用时几乎不会导致低血糖。

3.4 特殊人群应用策略

老年患者：DAPA-HF研究中，≥75岁患者获益与年轻患者相似，但需格外注意容量状态和预防跌倒风险。

肾功能不全患者：SGLT2i对肾功能的保护作用在多项研究中得到证实，但eGFR<20-25 ml·min^-1·1.73 m^-2时应避免使用。

肝功能不全患者：轻中度肝功能不全通常无需调整剂量，重度肝功能不全患者的数据有限。

合并糖尿病患者：SGLT2i可能需要调整其他降糖药物剂量，尤其是胰岛素和磺脲类药物，以避免低血糖。

四、SGLT2i与四联疗法

4.1 四联疗法的概念与证据

随着SGLT2i的加入，现代心衰治疗已发展为"四联疗法"(ARNI/ACEI/ARB + β受体阻滞剂 + MRA + SGLT2i)。基于多项研究结果，2024年中国心衰指南推荐这四类药物作为HFrEF患者的基础治疗方案。

一项对DAPA-HF试验的事后分析显示，在接受四联治疗的HFrEF患者中，全因死亡风险降低了73%。这一惊人的获益凸显了综合性治疗策略的重要性。

小贴士：尽管SGLT2i具有改善心衰预后的坚实循证证据，且获得多部心衰指南的I类推荐，但临床使用率依然与指南推荐存在差距。为此，2022年中国心衰中心新增了"HFrEF患者出院前SGLT2i使用率"的医疗质量控制指标。SGLT2i不仅能独立改善预后，还能通过减轻液体潴留提高β受体阻滞剂的耐受性，并可降低接受MRA治疗患者发生高钾血症的风险，从而提高整体GDMT的依从性和有效性。

4.2 四联疗法的启动策略

根据2024年中国心衰指南，四联疗法的启动有两种主要策略：

1. 顺序启动法：

• 首先使用RASI + β受体阻滞剂

• 加入MRA

• 最后加入SGLT2i

2. 同时启动法：

• 同时开始四种药物小剂量治疗

• 逐步增加各药物剂量至目标剂量或最大耐受剂量

总结

SGLT2i已成为现代心衰治疗不可或缺的基石，对HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者均显示明确获益，是首个获得全谱心衰I类推荐的药物类别。该类药物通过多重机制改善心衰患者预后，无论是否合并糖尿病均可受益。