慢性心衰的药物治疗（四）：MRA——醛固酮受体拮抗剂（24年心衰指南）

医学理念的转变是一个有趣的过程。记得早年在临床药物实习时，对螺内酯的初印象仅仅是"保钾利尿剂"，常与呋塞米"搭档"使用。然而，随着对心衰治疗深入研究，醛固酮受体拮抗剂(MRA)已从配角华丽转身为心衰治疗的核心药物之一。今天我们就来深入探讨MRA在慢性心力衰竭中的应用，特别是其机制、临床证据与实际应用。

一、MRA的作用机制与分类

1.1 醛固酮的病理生理作用

醛固酮是肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素，在正常生理条件下通过与矿物质皮质激素受体(MR)结合，调节电解质平衡和血压。然而在心衰状态下，醛固酮水平显著升高，导致一系列病理效应：

• 水钠潴留：增加肾远曲小管和集合管对钠的重吸收，促进水分潴留

• 心肌纤维化：激活成纤维细胞，增加胶原合成，促进心室重构

• 血管损害：内皮功能障碍，血管收缩增强，组织灌注减少

• 氧化应激和炎症：促进活性氧产生，激活炎症因子

• 电解质紊乱：引起低钾低镁血症，增加心律失常风险

值得注意的是，醛固酮有两个重要来源：经典的RAAS系统途径和局部组织合成。局部组织合成的醛固酮不受传统ACEI/ARB完全抑制，这也是为什么需要MRA的理论基础之一。

1.2 MRA的分类与药理特点

MRA药物大致可分为三代：

1. 第一代：螺内酯

• 非选择性甾体类MRA

• 与MR结合不够稳定，对雄激素、孕激素受体也有亲和力

• 导致性激素相关不良反应(如男性乳房发育)

2. 第二代：依普利酮

• 选择性增强的甾体类MRA

• 对MR的选择性高于螺内酯，减少了内分泌不良反应

• 但对MR亲和力仅为螺内酯的1/40

3. 第三代：非奈利酮(Finerenone)

• 高选择性非甾体类MRA

• 对MR高选择性结合，无内分泌不良反应

• 心肾分布更均衡

• 目前主要应用于CKD合并T2DM患者

笔者心得：与常见认识不同，MRA并非单纯的保钾利尿剂，其抗纤维化、抗炎和抗重构作用是改善心衰预后的关键机制。因此使用时不应仅考虑其利尿作用，更应关注其对长期预后的改善。

二、循证医学证据：MRA在心衰中的临床研究

2.1 HFrEF的里程碑研究

**RALES研究(1999年)**：作为评价MRA治疗心衰的里程碑研究，RALES纳入1663名NYHA III-IV级、LVEF≤35%的HFrEF患者，在标准治疗(当时主要是ACEI和利尿剂)基础上加用螺内酯(平均剂量26mg/d)或安慰剂。结果显示：

• 全因死亡率相对降低30%(P<0.001)

• 心衰住院率相对降低35%

• NNT(治疗9例患者可避免1例死亡)

**EMPHASIS-HF研究(2011年)**：评估依普利酮在轻中度HFrEF患者中的疗效，纳入2737名NYHA II级、LVEF≤35%患者，结果显示：

• 心血管死亡或心衰住院复合终点降低37%

• 全因死亡降低24%

• 心衰住院降低42%

2.2 HFpEF和HFmrEF的证据

**TOPCAT研究(2014年)**：纳入3445名LVEF≥45%的HFpEF患者，在北美地区参与者中：

• 螺内酯未能显著降低主要复合终点(心血管死亡、心脏骤停和心衰住院)

• 但显著降低心衰住院风险(17%)

随后的亚组分析显示，对于LVEF在45-55%的患者及伴有升高BNP或近期因心衰住院者，获益更为明显。

荟萃分析证据：对于HFmrEF(LVEF 41%-49%)患者，荟萃分析提示MRA可能带来与HFrEF类似的获益，但仍需更多针对性研究验证。

2.3 醛固酮"逃逸"现象

值得一提的是，临床研究发现即使在ACEI/ARB治疗的心衰患者中，约30%-40%的患者会出现"醛固酮逃逸"现象——即初期醛固酮水平下降后再次升高。这种现象部分解释了为什么在ACEI/ARB基础上加用MRA能带来额外获益。

三、MRA在心衰治疗中的临床应用

3.1 适应证与推荐

根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》：

• HFrEF：对有症状的HFrEF患者，推荐使用MRA降低心衰死亡率和住院率，除非有禁忌证或不能耐受(I类推荐，A级证据)

• HFmrEF：可考虑应用MRA降低心衰住院风险和心血管死亡(IIb类推荐，B级证据)

• HFpEF：可考虑在特定HFpEF患者中(LVEF<55%-60%，BNP升高或1年内因心衰住院)使用MRA以降低住院风险(IIb类推荐，B级证据)

3.2 禁忌证与注意事项

禁忌证：

• 肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dl)或eGFR<30 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²

• 血钾>5.0 mmol/L

• 妊娠妇女

用法用量：

• 螺内酯：初始剂量10-20 mg，1次/d，至少观察2周后再加量，目标剂量20-40 mg，1次/d

• 依普利酮：初始剂量25 mg，1次/d，目标剂量50 mg，1次/d

笔者心得：MRA与襻利尿剂合用便不需要再同时补钾，除非有低钾血症。临床中常见的是同时使用螺内酯与口服钾剂，对于肾功能正常的患者，应谨慎评估是否有此必要，以避免高钾血症风险。

3.3 不良反应监测与处理

定期监测：

• 使用MRA治疗后3天和1周应监测血钾和肾功能

• 前3个月每月监测1次，以后每3个月1次

不良反应处理：

1. 肾功能恶化和高钾血症：

• 血钾>5.5 mmol/L或eGFR<30 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²应减量并密切观察

• 血钾>6.0 mmol/L或eGFR<20 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²应停用

2. 内分泌不良反应：

• 螺内酯导致的男性乳房发育(发生率约10%)，大多可逆

• 必要时可减量、停药或改用依普利酮

• 停药后不能自愈者可考虑他莫昔芬等药物治疗

四、MRA在心衰综合管理中的地位

4.1 与四联疗法中的其他药物关系

现代心衰治疗已从传统的"金三角"(ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA)发展为"五朵金花"(ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i、sGC刺激剂)。研究表明，使用四联药物治疗可使HFrEF患者全因死亡率降低73%。

在这一治疗框架下，MRA的应用注意要点：

• 与ARNI/ACEI/ARB合用时需密切监测高钾风险

• 与SGLT2i合用时注意同时使用可能带来的血容量变化

• 在优化利尿剂治疗的基础上应用，避免脱水和低血压

4.2 启动时机与顺序

对于慢性HFrEF患者：

• 在收缩压≥100 mmHg时，可小剂量同时启动新四联药物

• 对于不能耐受同时启动的患者，可先启动1-2类，逐步添加

• 对已接受ARNI/ACEI/ARB、SGLT2i、BB治疗的患者，如血钾<5.0 mmol/L，eGFR≥30 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²，可加用MRA

对于急性心衰患者：

• 血流动力学稳定后尽早启动或在出院前应启动MRA

4.3 中国特色：MRA使用现状与问题

中国心衰中心注册研究指出，我国心衰患者MRA使用率较高，可能与临床医生把MRA作为保钾利尿剂使用有关。这种现象提示我们需要更加规范MRA的使用：

• 明确其在改善预后而非单纯利尿中的价值

• 关注目标剂量而非最小有效剂量

• 避免不必要停药，TRED-HF研究显示停用心衰标准治疗药物后约40%患者在6个月内出现心衰复发

笔者心得：对于合并多种疾病的老年心衰患者，药物种类多且复杂时，容易忽略MRA的目标剂量滴定。建议在临床随访中特别关注MRA的剂量优化，并与其他心衰药物一样进行长期随访与管理。

总结

MRA已经从单纯的"保钾利尿剂"成长为心衰治疗的核心药物之一，通过阻断醛固酮及盐皮质激素受体的过度激活，发挥保护心血管、改善预后的重要作用。

根据现有循证医学证据，对于HFrEF患者，MRA应作为基础治疗方案的组成部分；对于特定HFmrEF和HFpEF患者，MRA也可能带来临床获益。在实际应用中，需注意MRA的适应证、禁忌证、用法用量以及不良反应监测与处理，以最大化其临床价值。

未来，随着第三代MRA在更多临床场景的应用和研究，MRA药物家族有望为心衰患者带来更多获益，而更加精准的个体化用药策略也将不断完善。