【愈见乙肝2024】HBsAg高水平的核苷经治慢乙肝患者经间歇治疗策略获持久的HBsAg血清学转换

编者按：由《中华医学杂志》社有限责任公司、《中华肝脏病杂志》编辑委员会主办，《中华肝脏病杂志》编辑部承办的“愈见乙肝2024慢乙肝临床治愈病例赛”旨在为全国肝病感染临床医师搭建交流平台，通过病例比赛方式提升慢乙肝临床治愈实践能力，最终促进慢乙肝领域事业的发展。经过全国海选，近9个月的比拼，总决赛现已落下帷幕。比赛期间推选出许多优秀的临床治愈病例，我们将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

目前已有大量证据表明，相比核苷（酸）类似物（NAs）治疗，聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）在HBsAg清除方面有显著优势，尤其是基线HBsAg较低的人群。而对于基线HBsAg高水平人群，“绿洲”项目的阶段性数据提示这部分患者可通过延长PEG IFNα治疗时间或采用间歇治疗逐步实现HBsAg的降低，最终实现临床治愈。本期将与大家分享一例HBV DNA和HBeAg阴性、HBsAg高水平的核苷经治慢乙肝患者经基于PEG IFNα的间歇治疗获HBsAg血清学转换的病例。

病历简介 

患者姓名：夏XX

性别：女

年龄：29岁

主诉：不希望终生治疗

现病史：10余年前发现乙肝，于2016年4月采用TDF治疗，2018年2月HBsAg 7827 IU/mL

治疗前检查结果：

病毒学：

HBV DNA < 100 IU/mL;

血清学：

HBsAg: 5475 IU/mL;

HBeAg(-); HBeAb(+);

HBcAb(+);

生化学：

ALT: 12 U/L; AST: 19 U/L；

ALP: 40 U/L; GGT: 12 U/L;

血常规：

WBC: 4.99 × 10⁹/L; NEU: 2.63 × 10⁹/L; 

PLT: 259 × 10⁹/L;

肝脏彩超：肝实质光点分布不均，肝内未见局限性异常回声

开始治疗时间：2019年7月19日

治疗方案

注：PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b；TDF 富马酸替诺福韦二吡呋酯；

治疗过程

12周，HBsAg水平下降，ALT、AST急性升高

HBsAg: 3238 IU/mL;

ALT: 44 U/L; AST: 56 U/L;

24周，HBsAg大幅下降，降幅超1 log₁₀ IU/mL，ALT复常

HBsAg: 263.85 IU/mL;

ALT: 29 U/L; AST: 41 U/L;

48周，HBsAg降幅放缓，AST复常，暂停PEG IFNα-2b，继续TDF单药治疗

HBsAg: 115.6 IU/mL;

ALT: 25 U/L; AST: 37 U/L;

84周，高敏HBV DNA低于检测下限，HBsAg水平轻微上升，重启PEG IFNα-2b + TDF联合治疗

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 351 IU/mL;

ALT: 11 U/L; AST: 20 U/L;

108周，HBsAg大幅下降，治疗24周降幅超2 log₁₀ IU/mL

HBsAg: 3.42 IU/mL;

ALT: 25 U/L; AST: 38 U/L;

132周，HBsAg水平在极低范围波动，暂停PEG IFNα-2b，继续TDF单药治疗

HBsAg: 1.48 IU/mL;

ALT: 32 U/L; AST: 49 U/L;

176周，HBsAg水平仍处于极低水平，第三次启动PEG IFNα-2b + TDF联合治疗

HBsAg: 8.37 IU/mL;

ALT: 11 U/L; AST: 17 U/L;

188周，HBsAg水平大幅下降，治疗12周降幅近1 log₁₀ IU/mL

HBsAg: 0.96 IU/mL;

ALT: 16 U/L; AST: 28 U/L;

200周，获得HBsAg清除，开始加用乙肝疫苗60 μg/月，6次

HBsAg (-); HBsAb (-);

ALT: 19 U/L; AST: 29 U/L;

巩固治疗至225周，HBsAb转阳，获得HBsAg血清学转换，停用PEG IFNα-2b，维持TDF单药治疗

HBsAg (-); HBsAb: 191.74 mIU/mL;

ALT: 19 U/L; AST: 30 U/L;

随访至249周，维持HBsAg血清学转换，HBsAb升高至1000 mIU/mL以上

HBsAg (-); HBsAb > 1000 mIU/mL;

ALT: 7 U/L; AST: 17 U/L;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

病例总结

该病例是HBV DNA和HBeAg阴性、HBsAg高水平的核苷经治慢乙肝患者。为了追求临床治愈、进一步降低肝癌发生率，采用PEG IFNα-2b + TDF联合治疗。24周，HBsAg大幅下降，降幅超1 log₁₀ IU/mL；48周，HBsAg水平降幅放缓，暂停PEG IFNα-2b，继续TDF单药治疗；84周，HBsAg水平轻微上升。

为争取实现临床治愈，重启第二次PEG IFNα-2b + TDF联合治疗。24周，HBsAg大幅下降超2 log₁₀ IU/mL；48周，HBsAg水平在极低范围波动。综合考虑了患者工作、生活及经济等情况后，暂停PEG IFNα-2b，继续TDF单药治疗；92周，HBsAg水平仍处于极低水平。

为继续坚定不移地追求临床治愈，开启了第三次联合治疗。12周，HBsAg大幅下降近1 log₁₀ IU/mL；24周，获得HBsAg清除，开始给予乙肝疫苗60 μg/针/月；为提高HBsAg清除的持久性，巩固治疗至49周，获得HBsAg血清学转换，停用PEG IFNα-2b。患者在后续随访过程中HBsAb水平仍不断上升，最终超过1000 mIU/mL，对患者起到良好的保护作用，充分说明了巩固治疗的必要性和重要意义。

该病例经历了三个阶段治疗，逐一循序渐进，最终实现了临床治愈的目标。在第一阶段，“降低HBsAg水平是必由之路”，治疗期间出现良好的免疫应答是实现目标的关键所在；第二阶段，“成功之路从来都是艰难曲折的”，行百里者半九十，虽再次出现不错的免疫应答，且已接近治愈，但剩下的部分往往更加艰难；到第三阶段，“无限风光在险峰”，不畏险阻、勇于探索，才能领略到最美的景色，HBsAg高水平患者不仅需要追求临床治愈，而且同样可以实现临床治愈！

总结几点：

1 HBsAg高水平患者长期NAs治疗下仍存在进展风险，有条件者需积极干预。

2 HBsAg水平并不能决定PEG IFNα治疗期间免疫应答的强弱，HBsAg高水平患者也可拥有良好的免疫应答。

3 治疗期间良好的免疫应答为后续治疗提供坚实基础，也是后续能否获得HBsAg清除的重要依据。

4 HBsAg清除后继续巩固治疗对HBsAb的产生及临床治愈的维持也十分重要。