Nature子刊：香港中文大学于君等发现肠道TM6SF2通过肠-肝轴预防代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎

跨膜6超家族成员2 (TM6SF2)调节肝脏脂肪代谢，并与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)相关。TM6SF2基因变异与脂肪变性肝病相关。MASH的发病机制涉及遗传因素和肠道微生物群的改变，但宿主-微生物相互作用在MASH发育中的作用仍不清楚。

2025年1月8日，香港中文大学于君、Vincent Wai-Sun Wong共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Intestinal TM6SF2 protects against metabolic dysfunction-associated steatohepatitis through the gut–liver axis”的研究论文，该研究发现肠道TM6SF2通过肠-肝轴预防代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。

该研究发现肠道上皮细胞特异性敲除TM6SF2 (Tm6sf2^ΔIEC)的小鼠出现MASH，并伴有肠道屏障受损和微生物生态失调。移植来自Tm6sf2^ΔIEC小鼠的粪便在无菌受体小鼠中诱导脂肪性肝炎，而在与野生型小鼠共处的Tm6sf2^ΔIEC小鼠中MASH减轻。从机制上讲，Tm6sf2缺陷型肠细胞通过与脂肪酸结合蛋白5相互作用分泌更多的游离脂肪酸，从而诱导肠屏障功能障碍、致病生物富集和溶血磷脂酸(LPA)水平升高。LPA从肠道转移到肝脏，导致脂质积聚和炎症。LPA受体的药物抑制抑制了Tm6sf2^ΔIEC和野生型小鼠的MASH。因此，调节微生物群或阻断LPA受体是TM6SF2缺乏诱导的MASH的潜在治疗策略。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)是全球范围内的主要慢性肝病，影响全球10亿人，而23%的MASLD患者可能在3年内发展为更严重的亚型—MASH。MASH是一种复杂的进行性疾病，遗传因素在形成MASH的易感性和进展中是重要的。一项全外显子组关联研究确定Tm6sf2功能缺失变异体(错义突变，编码p.Glu167Lys)是肝脂肪变性的独立危险因素。TM6SF2主要在人类肝脏和小肠中表达，它是肝脏脂肪代谢的调节剂，影响甘油三酯分泌和脂滴含量。使用肝脏特异性转基因小鼠，已经揭示了肝脏TM6SF2在介导细胞内胆固醇稳态中的功能作用。另一方面，肝脏特异性Tm6sf2缺失会损害肝脏分泌极低密度脂蛋白胆固醇，从而导致肝脏脂质积聚并加速MASLD进展。然而，尽管TM6SF2在小肠中的表达甚至高于肝脏，并且TM6SF2变体与小肠中的脂质加工有关，肠道TM6SF2在MASH中的作用仍然未知。

除了宿主遗传学，之前报道过肠道微生物群可以通过损害肠道屏障和增加有害代谢物的产生来驱动小鼠的MASH发育。另一项研究发现，携带TM6SF2变体的MASLD患者的内毒素血症标志脂多糖(LPS)-结合蛋白(LBP)水平增加。然而，尚不清楚肠道TM6SF2是否以及如何影响肠道微生物群和肠道屏障以促进MASH的形成。

机理模式图（图源自Nature Metabolism）

该研究揭示了肠道TM6SF2的缺乏与MASH发育有关。TM6SF2的丢失促进了IECs中游离脂肪酸的释放，导致肠屏障功能障碍、肠道微生物群生态失调和代谢物改变。这些变化促使内毒素和有害代谢物转移到肝脏，最终加速MASH的形成。另一方面，调节肠道微生物群及其代谢物可以有效缓解小鼠的MASH。总之，该研究结果报告了肝脏疾病发展中的肠道-肝脏串扰，涉及肠道基因、肠道微生物群和代谢物，而靶向微生物群或阻断代谢物受体可能是预防和治疗TM6SF2功能丧失变体诱导的MASH的潜在策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01177-7#Sec44