European Journal of Neurology：中国东南沿海地区CADASIL患者脑出血风险患病率

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性遗传性脑动脉病 （Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL） 是最常见的遗传性脑小血管病 （cerebral small vessel disease，CSVD），由 NOTCH3 基因突变引起。CADASIL 的典型临床表现是复发性缺血性卒中、认知障碍、心境障碍和偏头痛。脑出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）以前被认为是 CADASIL 的一种罕见临床表现。在白种人 CADASIL 患者中，ICH主要在病例报告中报道 ，患病率为 2%-3.7%。而据报道，CADASIL 东亚患者的 ICH 患病率为 17%-42% 。

在东亚，p.R544C 突变占 CADASIL 病例的 70.5%-94.4% 。然而，在几项高加索 CADASIL 研究中未发现 p.R544C 突变，共 800 多名患者。最近，更多的研究集中在 CADASIL 的出血表型上。保留半胱氨酸的 NOTCH3 p.R75P 突变与促出血性 CADASIL 相关。高加索人和东亚 CADASIL 患者 ICH 患病率的差异可能归因于基因型差异。p.R544C 突变与 ICH 的关联尚不清楚。CADASIL 的 ICH 多发生在伴有高血压的患者中，更可能发生在高血压 ICH 的常见部位。目前认为 CADASIL 中的 ICH 通常归因于高血压。尽管如此，ICH 在非高血压 CADASIL 患者中的患病率仍不清楚。

3月11日，福建医科大学蔡斌教授团队在European Journal of Neurology（IF=4.5）在线发表了题为“Intracerebral Hemorrhage in Autosomal Dominant Cerebral Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy”的研究，结果发现ICH 是中国东南沿海地区 CADASIL 患者的常见临床表现。高血压、总 SVD 评分和 p.R544C 突变与 CADASIL ICH 相关。

本研究基于前瞻性脑小血管病登记研究（NCT04318119）队列，该队列在福建医科大学第一附属医院招募了具有 CSVD 神经影像学特征的参与者。

图1.参与者招募流程图

本研究表明，高达22.6%（43 名中的 190 名）CADASIL 患者患有 ICH。研究有三个主要发现。首先，在中国东南沿海地区，ICH 是 CADASIL 患者的常见临床表现。其次，我们主要揭示了 p.R544C 突变与 ICH 之间的关联。这种新颖的改变半胱氨酸的 NOTCH3 基因型-表型关联丰富了促出血性 CADASIL 的概念。第三，高血压和 SVD 总分与 ICH 病灶相关。

22.6% 的 CADASIL 患者在中国东南沿海有 ICH 病变。同样，在 21.3% 的中国台湾 CADASIL 患者中发现了 ICH。研究表明，即使在 ICH 患者中，医生也应考虑 CADASIL 的可能性。有趣的是，所有这些研究都来自 p.R544C 变体流行的地区。然而，一项针对 214 名中国 CADASIL 患者的研究发现，ICH 的患病率仅为 3%，这可能与 p.R544C 突变在该研究中仅占 15.48% 有关。p.R544C 突变是一种东亚特异性基因型，以前被认为是 ICH 的潜在风险突变。然而，尚未建立明确的关联，可能是由于中国台湾和济州岛的非 p.R544C 突变患者数量不足，这使得难以观察到这种关联。

研究表明，CADASIL的表型与NOTCH3基因型有关。R544C 突变位于EGFR 13和EGFR 14 的边界，与其他NOTCH3突变区分开来。CADASIL 突变导致半胱氨酸残基的丢失或增加，导致 EGF 结构域内半胱氨酸残基的数量为奇数。先前的研究表明，NOTCH3 胞外结构域（N3ECD）的沉积是由于未配对的巯基。EGFR 13 和 EGFR 14 之间半胱氨酸残基的 NOTCH3 p.R544C 突变可能具有部分游离的半胱氨酸硫醇，导致获得聚集特性，这低于具有完全游离半胱氨酸硫醇的常规突变。在阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病中，与不溶性淀粉样蛋白β聚集体相比，可溶性β淀粉样蛋白寡聚体对脑血管壁的损伤更大。鉴于 p.R544C 突变患者的聚集特性较低，细胞外基质中可溶性或非聚集形式的 N3ECD 可能比聚集形式对血管细胞产生更大的毒性，可能导致微血管破裂。我们推测 p.R544C 突变患者的出血表型与该突变所在的独特 EGFR 结构域有关。

与之前的研究一致，研究发现高血压是 CADASIL 中 ICH 的危险因素。高血压作为自发性 ICH 的危险因素是 CADASIL 患者疾病严重程度的重要调节因素。高血压的一个关键病理标志是小动脉的结构和功能改变。NOTCH3突变通常会对小动脉平滑肌细胞造成损伤。结果发现CADASIL 的 ICH 主要发生在大脑深部区域，包括丘脑和基底神经节。我们的研究表明，丘脑也是 ICH 最常见的位置，其次是无高血压的 CADASIL 患者的基底神经节。CADASIL ICH 的常见部位与高血压ICH 相似，均累及深穿孔小动脉，提示其下游致病机制可能相似。我们推测CADASIL突变可能损害深部穿孔小动脉，类似于高血压。鉴于高血压和NOTCH3突变都会损害深部穿孔小动脉，因此可能需要更加强 ICH 的CADASIL 患者的血压控制。

本研究发现 ICH 组的 SVD 总分高于非 ICH 组。SVD 评分较高的患者发生 ICH 的风险更大，在采取抗血栓形成或抗凝措施时应更加谨慎。CADASIL 合并 ICH 的患者可能具有更大的血管病变负担。

综上所述，ICH 是中国东南沿海地区 CADASIL 患者的常见临床表现。高血压、总 SVD 评分和 p.R544C 突变与 CADASIL ICH 相关。

原始出处：

Intracerebral Hemorrhage in Autosomal Dominant Cerebral Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Eur J Neurol. 2025 Mar;32(3):e70100. doi: 10.1111/ene.70100. PMID: 40067051; PMCID: PMC11894821.