MedComm (2020) ：解析肺动脉高压的遗传与表观遗传调控，探索精准治疗新策略

【导语】
肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是一种严重且进展迅速的心血管疾病，其特征是肺血管重塑和细胞异常增殖，最终可能导致右心衰竭甚至死亡。近年来，研究发现PH的发生和发展与复杂的遗传及表观遗传机制密切相关。随着基因组学和表观遗传学研究的不断深入，多种基因突变及调控因子被鉴定为影响PH的重要因素，为精准医疗提供了新思路。本文将围绕PH的遗传和表观遗传调控机制，分析其关键分子网络，并探讨当前及未来的治疗策略。

PH的全球挑战与疾病负担

肺动脉高压是一种异质性极强的疾病，涉及多种病因及复杂的病理生理机制。其主要特征是肺血管阻力（PVR）和平均肺动脉压（mPAP）的异常升高，进而引发右心负荷增加，最终导致右心衰竭。据统计，2018年全球约有25,000例死亡与PH相关，该疾病的高致死率和高医疗成本不仅加重了患者及家庭的负担，同时也对全球医疗系统造成巨大挑战。面对这一严峻形势，科学界正致力于深入探索PH的遗传和表观遗传机制，以期找到更精准的干预和治疗方案。

基因突变与PH：寻找疾病根源

近年来，随着高通量测序技术的应用，研究人员发现了多种与PH密切相关的基因突变。其中，骨形态发生蛋白受体2型（BMPR2）是最早被鉴定且研究最深入的基因突变，其功能缺失可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞的异常增殖，进而促进血管重塑。此外，其他基因如CAV1、ENG、SMAD9等，也被发现与PH的发生相关。这些基因的异常不仅影响血管功能，还可能通过多种信号通路促进疾病进展，为进一步研究PH的病理机制提供了重要线索。

表观遗传调控：PH分子网络的精细调节

除了遗传突变外，表观遗传修饰也在PH的发生发展中发挥重要作用。例如，RNA甲基化、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）等表观遗传机制，可通过调控基因表达和信号通路精确控制血管细胞功能。特别是长链非编码RNA（lncRNA）已被证实在PH的调控过程中扮演关键角色。例如，某些lncRNA可以通过与microRNA竞争性结合，调节肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，从而影响血管重塑。这些发现不仅为PH的诊断提供了新的生物标志物，也为靶向治疗提供了新的可能性。

PH的分型与精准诊断：基于血流动力学的分类标准

2022年，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）更新了PH的临床分类标准，根据不同的病因、病理机制和临床表现，将PH分为五大类：

• 第1组（PAH）： 主要包括特发性、遗传性和药物诱导性PAH，同时涵盖结缔组织病、HIV感染、先天性心脏病等继发性PAH。
• 第2组： 由左心疾病引起的PH，如心力衰竭和瓣膜病变。
• 第3组： 由肺部疾病和缺氧引起的PH，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）及间质性肺病。
• 第4组（CTEPH）： 由慢性血栓栓塞导致的PH，提示血管阻塞是重要的致病因素。
• 第5组： 机制不明或多因素作用的PH，如血液病、代谢病及慢性肾功能衰竭等。

最新的诊断标准不仅关注平均肺动脉压（mPAP）超过20 mmHg的指标，还结合了肺动脉楔压（PAWP）和肺血管阻力（PVR）等关键参数，有助于更精准地识别不同类型的PH患者，为个体化治疗奠定基础。

基于基因与表观遗传的治疗新策略

针对PH的治疗目前仍以血管扩张剂（如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂）为主，但这些药物主要作用于血管舒张，并不能有效逆转血管重塑。因此，基于遗传和表观遗传机制的精准治疗正成为新的研究热点。

1. 基因治疗：通过基因编辑或基因替代技术，修复BMPR2等关键基因突变，以恢复正常的血管调控功能。
2. 表观遗传靶向疗法：利用小分子抑制剂或激活剂调控RNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传标记，从而影响PH的进程。例如，DNA甲基化抑制剂或特定的microRNA干预手段已在动物模型中展现出治疗潜力。
3. lncRNA靶向干预：通过干扰特定lncRNA的功能，阻断其对血管平滑肌细胞和内皮细胞的异常调控，进而减缓血管重塑过程。

展望：PH精准医疗的未来

尽管PH仍是一种不可逆且致死率较高的疾病，但随着基因组学和表观遗传学的深入研究，越来越多的分子机制被揭示，为开发创新疗法提供了可能。未来，结合多组学技术、大数据分析和人工智能，PH的早期诊断和个性化治疗有望取得重大突破。基于遗传和表观遗传调控的新型疗法将为PH患者带来更精准、更有效的治疗手段，最终改善患者的生存质量，降低疾病负担。

参考文献：

Adu-Amankwaah J, You Q, Liu X, Jiang J, Yang D, Liu K, Yuan J, Wang Y, Hu Q, Tan R. Pulmonary Hypertension: Molecular Mechanisms and Clinical Studies. MedComm (2020). 2025 Mar 10;6(3):e70134. doi: 10.1002/mco2.70134. PMID: 40066229; PMCID: PMC11892029.