人类遗传学揭示凝血蛋白靶点：缺血性卒中预防的新方向

凝血系统在血栓形成中扮演着关键角色，但长期以来，人们对其在静脉血栓栓塞（VTE）和动脉缺血性卒中（如脑梗死）中的作用差异了解有限。虽然凝血蛋白的浓度和功能个体差异已被确认为VTE的重要风险因素，但它们与动脉缺血性卒中的关系仍不明确。最近，一项基于大规模遗传学数据的研究为这一问题提供了全新视角，科学家们利用孟德尔随机化和共定位分析技术，成功锁定了5种与缺血性卒中风险密切相关的凝血蛋白，为精准预防卒中提供了潜在的干预靶点。

这项研究整合了来自deCODE（35,559人）和英国生物银行（UK Biobank，46,218人）的血液蛋白水平全基因组关联研究（GWAS），并结合了VTE风险的大规模遗传数据（81,190例病例和1,419,671例对照）。所有参与者均为欧洲血统，以确保遗传背景的一致性。研究人员首先确定了30种凝血因子的遗传代理指标（genetic proxies），这些指标能模拟凝血蛋白的终身变化，从而评估它们对缺血性卒中风险的影响。随后，他们利用GIGASTROKE联盟的数据（62,100例卒中病例和1,234,808例对照），分析了这些凝血蛋白与不同缺血性卒中亚型（如心源性栓塞、大动脉粥样硬化性卒中和小血管卒中）的关联。

研究结果令人振奋：在30种凝血因子中，有5种蛋白的遗传代理指标与缺血性卒中风险显著相关，且主要影响心源性栓塞亚型。凝血因子XI（FXI）每增加1个标准差，心源性卒中风险上升31%（OR=1.31）；高分子量激肽原（HK）升高与19%的风险增加相关（OR=1.19）；凝血酶原（Prothrombin）的影响更为显著，风险增幅高达83%（OR=1.83）。此外，可溶性PROCR（蛋白C受体）表现出保护作用，其水平升高可降低12%的心源性卒中风险（OR=0.88）。而γ′纤维蛋白原（γ′ fibrinogen）的降低则与卒中风险增加44%相关（OR=1.44）。值得注意的是，γ′纤维蛋白原和凝血酶原还与大动脉粥样硬化性卒中相关，但没有任何凝血蛋白与小血管卒中风险显著关联。相比之下，部分凝血因子（如蛋白C、蛋白S、因子V和因子VII）仅与VTE相关，而与动脉卒中无关，这揭示了凝血系统在静脉和动脉血栓形成中的不同作用机制。

这一发现不仅深化了我们对卒中发病机制的理解，还为新型抗凝药物的开发提供了重要线索。例如，凝血因子XI抑制剂近年来已成为抗凝治疗的研究热点，因其可能降低血栓风险而不增加出血倾向。本研究的遗传学证据进一步支持FXI作为缺血性卒中干预的潜在靶点。同样，PROCR的保护作用提示，增强蛋白C通路可能有助于预防心源性卒中。此外，γ′纤维蛋白原的发现为探索纤维蛋白原调控药物提供了新方向。这些靶点的精准干预，未来可能使特定卒中高危人群（如房颤患者）受益，同时避免传统抗凝治疗（如华法林或直接口服抗凝剂）带来的出血风险。

参考文献：

Daghlas I, Karhunen V, Kim AS, Gill D. Application of Human Genetics to Prioritize Coagulation Cascade Protein Targets for Ischemic Stroke Prevention. Stroke. 2025 Apr 6. doi: 10.1161/STROKEAHA.124.049808.