Nat Commun:李珂/主鸿鹄/王侃侃/秦亚溱合作研究发现RARG重排在急性髓系白血病中的致癌作用

2025-01-27 iNature iNature 发表于陕西省

研究表明RARG融合通过上调BCL2和ATF3破坏骨髓分化并促进造血干细胞和祖细胞(HSPC)的增殖和自我更新。

以视黄酸受体-γ(RARG)重排为特征的急性髓系白血病(AML)表现出类似于急性早幼粒细胞白血病的形态学特征,但与耐药性和不良临床结局相关。然而,RARG融合在白血病发生中作用的潜在机制仍然难以捉摸。

2025年1月13日,中国医学科学院李珂、首都医科大学主鸿鹄、上海交通大学王侃侃、北京大学秦亚溱共同通讯在Nature communications 上在线发表题为Oncogenic role of RARG rearrangements in acute myeloid leukemia resembling acute promyelocytic leukemia的研究论文。研究表明RARG融合通过上调BCL2和ATF3破坏骨髓分化并促进造血干细胞和祖细胞(HSPC)的增殖和自我更新。

RARG融合过表达导致白血病前期表型,但不能诱导致癌转化。然而,RARG融合和杂合Wt1缺失的共存通过激活MYC和HOXA9/MEIS1靶点诱导完全渗透性AML。利用Connectivity Map资源和高通量筛选,研究确定维奈托克、高三尖合物碱和柔红霉素是RARG-AML的潜在治疗选择。总体而言,研究结果为RARG融合控制并由AML发展中WT1缺失增强的分子机制提供了关键见解,并提出了RARG-AML的合理治疗策略。

图片

AML是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是在不同的分化阶段被阻断的造血前体异常扩增。AML中的染色体易位导致嵌合蛋白的合成,这些嵌合蛋白会干扰参与生长、分化和存活的细胞信号通路。二代测序彻底改变了癌症基因组学,其在AML中的应用发现了越来越多的分子异常,这反过来又扩大了AML亚型的分类。2011年,报告了首例携带RARG的AML病例。伴RARG重排的AML,包括NUP98::RARG、PML::RARG、CPSF6::RARG、NPM1::RARG::NPM1和HNRNPC::RARG,已被确定为AML的一种亚型。诊断RARG重排AML患者的方法包括使用涵盖5个RARG融合的引物进行多重定量聚合酶链反应(qPCR)或使用细菌人工染色体克隆的RARG特异性荧光原位杂交探针进行荧光原位杂交(FISH)分析。RARG重排AML患者白血病原始细胞的形态学特征表现为紫色细胞质颗粒、肾形、双叶或不规则形状的细胞核。这些病例具有与经典急性早幼粒细胞白血病(APL)相似的临床、形态学和免疫表型特征,但它们对标准APL治疗(ATRA和/或ATO)无反应,预后不良。然而,RARG融合的作用机制和RARG-AML的治疗方法在很大程度上仍然未知。

维甲酸受体(RARs)是作为转录因子发挥作用的核受体,在发育、分化和维持组织稳态过程中参与基因表达的调节。在AML中反复发现RAR融合,尤其是在APL亚型中,其主要特征是存在由t(15;17)染色体易位。PML-RARA作为RARA信号的转录抑制因子,干扰与祖细胞自我更新和终末髓系细胞分化相关的基因表达程序。RARG融合与PML-RARA融合的主要区别在于其N末端区域。尽管RARG与RARA和RARB具有90%的同源性,但对RARG融合的转录调控能力仍知之甚少。重要的是,RARG-AML患者对标准的APL治疗没有反应,这意味着RARG-AML有独特的病因,需要不同的治疗策略。

肾母细胞瘤1(WT1)作为转录因子,抑制肿瘤生长并促进干细胞静止。58.3%的RARG重排患者中观察到WT1并发突变。然而,WT1突变是否与RARG融合在AML发展和病理学中合作仍不清楚。在这里,研究发现RARG融合对增殖、自我更新和骨髓分化破坏的影响类似于PML RARA;还发现RARG融合过表达与WT1缺陷相结合,有助于小鼠模型中AML的形成。为了阐明RARG融合和PML-RARA之间差异的分子机制,研究整合了RNA-seq分析和ChIP-seq数据,以确定BCL2和ATF3是参与AML发展的关键因素。此外,研究使用Connectivity Map资源和高通量筛选来确定AML伴RARG重排的潜在治疗选择。最后,在移植小鼠模型和患者来源的异种移植物(PDX)模型中验证了这些治疗方法的潜在疗效

图片

图1 RARG 融合控制的分子机制及RARG-AML 的合理治疗策略(摘自Nature communications )

参考消息:

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55047-7

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2249746, encodeId=51982249e46c5, content=<a href='/topic/show?id=eb2152482d7' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#急性髓系白血病#</a> <a href='/topic/show?id=e667123e40a4' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#RARG重排#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=13, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=123740, encryptionId=e667123e40a4, topicName=RARG重排), TopicDto(id=52482, encryptionId=eb2152482d7, topicName=急性髓系白血病)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Mon Jan 27 11:39:21 CST 2025, time=2025-01-27, status=1, ipAttribution=陕西省)]

相关资讯

【BMT】北京大学人民医院前瞻性研究,探索AML移植后MRD阳性的预测因素

北京大学人民医院开展前瞻性研究,纳入 478 例 AML 患者,发现 SCT 前 MRD 阳性等是 SCT 后 MRD 阳性危险因素,建立评分系统,为移植后复发预防等提供依据。

首次复发的AML,立即移植还是再诱导后移植?

《Haematologica》近日发表“PROS AND CONS EDITORIAL”文章,以辩论的形式讨论了AML首次复发后是否立即移植的问题。

Nat Commun:苏州大学徐杨/吴德沛/陈苏宁合作研究发现CPSF6-RARγ促进RARG融合急性髓系白血病的髓系转化

研究使用最普遍的RARG融合,CPSF6-RARG(CR)作为代表,揭示了CR融合增强了骨髓祖细胞的扩增,损害了它们的成熟,并与RAS突变协同作用,以驱动更具侵袭性的骨髓恶性肿瘤。

吉林大学陈芳芳教授《自然·通讯》:神奇纳米材料——开启白血病免疫治疗新征程

本文介绍纳米材料用于抗白血病免疫治疗的探索,吉林大学团队研究葡聚糖涂层氧化铁纳米材料,阐述其免疫效能、作用机制、特性差异等,为个性化治疗提供思路。

神刊发表综述,阐述AML的治疗和研究新进展

作者回顾了AML的一线和后线疗法,并讨论了重要的研究方向。

【Blood】Menin抑制剂治疗急性白血病的临床价值

《Blood》近日发表综述,阐述了menin 抑制剂的临床价值,突出其作用机制、疗效、安全性和转化 AML 治疗的潜力。

【Blood】急性髓系白血病APOE基因的常见遗传变异及其对移植后结局的影响

学者开展回顾性研究,对两个队列795例接受首次异基因造血干细胞移植的成人急性髓性白血病(AML)患者进行APOE基因分型,并评估了受者和供者APOE基因变异与移植后结局的关系。

指南更新 | 急性髓系白血病NCCN(2025.V1)更新要点一文汇总!

2024年12月20日AML的NCCN指南更新至2025.V1,药物治疗更新包括新增多种强诱导、低强度、复发/难治性AML治疗方案,还涉及各治疗阶段方案修改或删除,促进治疗规范化和精准化。

综述:​骨髓增殖性肿瘤进展为急性髓系白血病的预防和治疗

该综述聚焦 Ph 阴性 MPN 进展至 MPN - AP/BP,涵盖风险因素、治疗(如 allo - HCT)、反应评估等,提出识别高危患者等策略,为研究与治疗提供指引,附参考文献。

北京大学人民医院研究证实成人KMT2A重排AML移植前分子MRD可预测生存和复发风险

北京大学人民医院开展研究,在125例成人KMT2A‐r AML患者中评估了移植前分子MRD的预后意义,近日发表于《Cancer》。