Nature：肝星状细胞：肝脏健康的幕后守护者「eG学术观察」

导读

肝脏是人体最大的代谢器官，承担着解毒、合成、储存等关键功能。然而，肝脏的健康不仅依赖于肝细胞，更离不开一群“幕后工作者”——肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）。过去，HSCs因驱动肝纤维化而备受关注，然而，来自美国、德国、英国和西班牙等多国的研究团队最新发表于Nature的研究“Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3”揭示：HSCs是肝脏健康的“幕后英雄”，它们通过分泌R-spondin 3（RSPO3），像“精密工程师”一样调控肝脏分区、再生和代谢，甚至影响多种肝病的进展，为肝病治疗开辟了新方向。

一、HSCs的“双重身份”：从纤维化“元凶”到代谢“指挥官”

1. 传统认知：HSCs是肝纤维化的“推手”

HSCs位于肝窦周围，长期被视为肝脏纤维化的核心驱动者。当肝脏受损时，HSCs被激活为肌成纤维细胞，分泌胶原蛋白，形成瘢痕组织。这一过程虽为修复而生，却可能导致肝硬化，甚至肝癌。

2. 新发现：HSCs的隐藏技能——调控肝脏代谢分区

最新研究通过基因敲除技术发现，HSCs的非纤维化功能才是维持肝脏稳态的关键。当特异性清除小鼠的HSCs后，肝脏出现显著异常：

-代谢分区紊乱：负责解毒的CYP450酶（如CYP2E1、CYP1A2）表达大幅下降，肝脏代谢毒素的能力减弱。

-再生能力受损：部分肝切除后，肝细胞增殖速度降低70%，修复效率骤降。

-损伤反应失衡：对乙酰氨基酚（APAP）等毒素的抵抗能力下降，但特定区域损伤反而加剧。

关键机制：HSCs通过分泌RSPO3激活肝细胞的WNT/β-catenin信号通路，这一通路是肝脏分区和功能的核心调控者。RSPO3的缺失直接导致肝细胞代谢“地图”混乱，再生与修复能力失调。

二、RSPO3：HSCs手中的“调控密钥”

1. RSPO3如何塑造肝脏的“功能地图”？

肝脏代谢具有严格的分区特性：

-门静脉区（Zone 1）：参与糖原储存和胆汁酸代谢。

-中间区（Zone 2）：兼具再生潜能。

-中央静脉区（Zone 3）：高表达CYP450酶，负责解毒。

小百科：何为肝脏分区（liver zonation）

根据与门管区和中央静脉的相对位置，肝细胞被划分为三个功能迥异的区域：

当肝脏分区被破坏时，功能失衡可导致多种疾病：

研究发现，HSCs分泌的RSPO3形成从中央到门静脉的浓度梯度，通过激活LGR4/5受体，维持各分区标志物的精准表达。当HSCs特异性敲除RSPO3时，Zone 3区域缩小，Zone 1异常扩张，肝脏代谢功能全面紊乱（见图1）。

图1：上图表明定向清除HSCs后（iDTR^het）zone 1（Zo1，红色）明显扩大，而zone 3（Zo3，红色）则明显缩小

来源：原文图2f

2. RSPO3缺失：再生与损伤的“双刃剑”

-再生受阻：在70%肝切除模型中，RSPO3敲除小鼠的肝细胞增殖速度降低，修复延迟。

-损伤矛盾：

• -中央区毒素（如CCl₄）：损伤减轻（因代谢酶减少，毒素活化减弱）。

• -门静脉区毒素（如烯丙醇）：损伤加剧（因Zone 1扩张，敏感区域扩大）。

这一发现解释了为何HSCs在不同肝病模型中表现迥异。

图2：上图表明用iDTR定向清除HSCs后（iDTR^het），在APAP模型中，坏死区域变小，而在Allyl酒精模型中，坏死区域变大

来源：原文图1 d、f

3. 临床关联：RSPO3水平预测肝病进展

研究团队分析了酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）和代谢相关脂肪肝（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者的肝组织样本，发现：

-疾病早期：HSCs高表达RSPO3，WNT信号活跃，肝脏功能尚可维持。

-晚期纤维化：RSPO3表达骤降，伴随代谢紊乱和再生能力衰竭。

这表明RSPO3水平可作为肝病预后的生物标志物，高表达患者生存率显著提升。

三、从实验室到临床：肝病治疗的新靶点

1. 修正HSCs的“污名”：从促纤维化到促修复

传统抗纤维化策略聚焦于抑制HSCs活化，但新研究表明，恢复HSCs的“静息状态”可能更有效：

-TGF-β抑制剂：阻断HSCs活化信号，恢复RSPO3分泌。

-RSPO3替代疗法：通过基因递送或重组蛋白补充RSPO3，直接激活WNT通路。

2. 精准干预肝病进程

-酒精性肝病：补充RSPO3可增强肝细胞解毒能力，减少脂肪堆积。

-脂肪肝与肝癌：激活WNT信号可抑制脂质沉积，延缓纤维化向肝癌转化。

动物模型中，RSPO3过表达显著改善了高脂饮食诱导的脂肪肝和肿瘤形成。

3. 挑战与展望

-平衡之道：过度激活WNT信号可能促进肝癌，需精准调控。

-递送技术：如何靶向HSCs或肝细胞仍是难点，纳米载体或病毒载体可能是突破口。

四、改写教科书：肝脏微环境的“三重奏”

此前认为，肝脏分区由内皮细胞（ECs）分泌的WNT蛋白主导。新研究提出“HSCs-ECs-肝细胞”三方协作模型：

-ECs：分泌WNT2/9b，维持中央区高WNT活性。

-HSCs：通过RSPO3放大WNT信号，调控大部分肝细胞功能。

-肝细胞：通过LGR4/5接收信号，决定代谢与再生命运。

这种协作如同交响乐，HSCs担任“指挥”，确保各区域和谐运转。

结语：重新定义HSCs的使命

这项研究打破了“HSCs=纤维化”的刻板印象，揭示其在肝脏稳态中的核心地位。未来，针对HSCs-RSPO3轴的治疗策略，不仅有望逆转纤维化，更能从根源恢复代谢与再生功能。正如研究者所言：“HSCs不再是‘敌人’，而是需要被重新招募的’盟友’”。

引证本文

Sugimoto, A., Saito, Y., Wang, G. et al. Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3. Nature (2025).

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08677-w