【JAMA Oncol】奥雷巴替尼治疗TKI失败（含泊那替尼和阿思尼布）的CML或Ph+ ALL：1b期随机研究结果

奥雷巴替尼

对BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者的治疗选择有限。奥雷巴替尼是三代TKI，既往仅在中国患者中进行评估，但奥雷巴替尼在既往接受过bosutinib、泊那替尼（ponatinib）或阿思尼布（asciminib）的患者中数据有限。为了评估奥雷巴替尼对至少2种TKI耐药或不耐受的CML或Ph+ ALL患者的药代动力学、安全性、有效性和推荐剂量，学者开展了一项多中心1b期随机研究，近日发表于《JAMA Oncology》，通讯作者为MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian教授和亚盛医药翟一帆博士.

研究结果

该研究纳入对至少2种TKI耐药或不耐受的CML或Ph+ ALL患者（对T315I突变患者无既往治疗线数限制），随机分配接受30、40或50mg奥雷巴替尼隔日一次口服治疗，28天为一个周期，主要终点为药代动力学特征。

共纳入80例患者，包括62例CML和18例Ph+ ALL；46例（58%）为男性，年龄中位数（范围）为54.0岁（21-80岁），76.3%为白种人，7.5%为亚裔。分别有17.5%、27.5%、53.8%接受过2种、3种和≥4种TKI治疗；58%的患者接受过泊那替尼治疗，31%接受过阿思尼布治疗；5例患者接受过异基因造血干细胞移植。

奥雷巴替尼的耐受性良好。根据研究人员的评估，60例患者（75%）发生至少一次治疗相关不良事件，32例（40%）发生≥3级治疗相关不良事件；12例（15%）发生治疗相关严重不良事件但均非致命性。最常见的（≥10%）治疗期间发生的不良事件包括血肌酸激酶升高(所有级别39%；≥3级13%)和血小板减少症(所有级别29%；≥3级18%)。治疗相关动脉栓塞的发生率较低（3.8%），且均为1或2级。

在可评估的慢性期CML患者中，31/51例(61%)获得完全细胞遗传学反应(CCyR)，25/59例(42%)获得主要分子学反应（MMR）；有或无T315I变异的患者的细胞遗传学和分子学反应相似。既往接受过泊那替尼的26例患者中有15例 (58%)达到CCyR，30例中有11例(37%)达到MMR。阿思尼布耐药的8例患者中有4例 (50%)达到CCyR，12例中有4例(33%)达到MMR。

奥雷巴替尼隔日给药的药代动力学特征与中国患者相似。对于没有T315I变异的患者，奥雷巴替尼的推荐3期剂量为隔日30mg，有T315I变异的患者为隔日40mg。

总结

该研究证实，奥雷巴替尼具有良好的药代动力学特征，通常耐受性良好，并且在有或没有T315I变异的重度经治慢性期CML患者（包括既往泊那替尼和/或阿思尼布失败）中显示出很强的抗白血病活性。奥雷巴替尼为≥2种TKI失败的患者提供了一种可行的新治疗选择。

参考文献

Jabbour E,et al.Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib A Phase 1b Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol . 2024 Nov 21:e245157. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.5157.