Mol Psychiatry：5-酮胺暴露导致的小胶质细胞过度激活与神经发育异常

近年来，全身麻醉对神经发育的影响在临床和临床前研究中备受争议。尽管大规模多中心临床研究表明，3岁前接受短期全身麻醉的儿童和青少年在一般智商（IQ）上没有显著差异，但父母和照顾者的评估报告指出，儿童在早期暴露于全身麻醉后，社交能力和执行功能可能受到影响。特别是，非人灵长类动物实验表明，早期暴露于挥发性麻醉剂可能导致亲密社交行为的缺陷和树突结构的异常，而学习和记忆能力并未明显下降。这些现象提示，社交认知可能对全身麻醉更为敏感，且其影响可能因现有诊断工具的敏感性不足而被掩盖。

本研究通过机器学习辅助的行为分析工具箱——社交行为图谱（SBeA），观察到早期产后5-酮胺暴露会特异性诱导社交能力和社交认知的缺陷。进一步研究发现，5-酮胺暴露持续激活了前额叶皮层（PFC）中的小胶质细胞，导致过度的突触修剪和树突结构异常，进而引起兴奋性突触传递的过度兴奋。值得注意的是，5-酮胺暴露激活了小胶质细胞中的Stat1-Arg1通路。通过下调Arg1表达或预防性给予Arg1选择性抑制剂nor-NOHA，可以逆转小胶质细胞的过度激活，并减轻5-酮胺暴露引起的神经发育障碍。

在方法上，研究使用C57BL/6J小鼠，通过在出生后第7天（P7）注射5-酮胺或等量生理盐水，观察其对青春期小鼠（P28-P30）神经认知的影响。行为测试包括三维自由移动自发行为、三维自由社交行为、三室测试、社交互惠互动、埋珠实验、自我梳理、开放场测试、高架十字迷宫、新物体识别和巴恩斯迷宫等。通过免疫荧光、组织透明化、转录组学和电生理学技术，进一步探讨了5-酮胺暴露对小胶质细胞突触修剪、树突结构发育和突触神经传递的神经机制。

图1：早期产后5-酮胺暴露诱导的行为变化

研究结果显示，5-酮胺暴露显著减少了小鼠的探索行为（如嗅探和踏步），但增加了跳跃、上升和自我梳理行为。在三室社交范式中，对照组小鼠对陌生小鼠表现出更多的兴趣，而5-酮胺暴露的小鼠对陌生小鼠无兴趣。此外，5-酮胺暴露的小鼠在社交记忆测试中未表现出对陌生小鼠的偏好。在直接社交互动中，5-酮胺暴露的小鼠在社交探索时间和社交记忆指数上显著降低。然而，5-酮胺暴露并未影响小鼠的焦虑样行为和认知灵活性。

进一步的电生理学实验表明，5-酮胺暴露显著增加了PFC锥体神经元的自发兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率和幅度，但未影响自发抑制性突触后电流（sIPSC）。此外，5-酮胺暴露还导致PFC锥体神经元的树突复杂性增加，但树突棘密度降低，且未成熟棘的比例增加。这些结果表明，5-酮胺暴露通过过度激活小胶质细胞，增强了突触修剪，进而影响了神经元的树突结构和突触传递。

研究还发现，5-酮胺暴露激活了小胶质细胞中的Stat1-Arg1通路。通过下调Arg1表达或预防性给予nor-NOHA，可以逆转小胶质细胞的过度激活，减少突触修剪，并恢复神经元的树突结构和社交行为。这些发现揭示了5-酮胺暴露通过小胶质细胞功能障碍诱导社交行为缺陷的分子机制，为预防与麻醉相关的神经发育异常提供了潜在靶点。

原始出处：

Zhong, H., Xue, R., Han, Y. et al. 5-ketamine exposure in early postnatal period induces social deficit mediated by excessive microglial synaptic pruning. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02949-7