Molecular Psychiatry：强迫症中的罕见拷贝数变异分析
2024-10-31 xiongjy MedSci原创 发表于上海
研究发现OCD病例中罕见的、影响蛋白编码区的CNV负担显著增加，主要集中在对功能缺失不耐受的基因上，提示这些变异可能显著增加OCD的患病风险，并影响自闭症共病和治疗反应。
强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）是一种高遗传度的复杂神经精神疾病，具有显著的家族聚集特征。之前的遗传研究表明，常见的单核苷酸变异（SNV）和小插入-缺失突变（indel）在OCD的发生中扮演了重要角色。然而，罕见的拷贝数变异（CNV）对OCD风险的影响尚未得到充分研究。本研究首次在大规模OCD样本中对罕见CNV的负担进行了系统分析，探讨这些基因组结构变异是否增加OCD的患病风险，尤其是其对蛋白编码区域的影响。
本研究利用瑞典和挪威的OCD患者样本，收集了2248名深度表型化的OCD患者和3608名未受影响的对照者。基因组数据通过Illumina的全球筛查阵列进行基因分型，并使用PennCNV和QuantiSNP两种软件对CNV进行检测和过滤。检测的CNV要求长度大于30kb，且至少跨越15个探针。过滤步骤排除了重叠非基因编码区域的CNV，以确保主要分析的是编码区域内的罕见CNV。此外，通过包括主成分分析（PCA）和性别等协变量的逻辑回归模型评估OCD病例与对照组之间的CNV负担差异。
图1：研究设计和主要分析结果概览
在样本质量控制方面，通过多个数据集的合并和系统的质量控制，保留了2325例OCD病例和3790名对照样本，确保数据集的一致性。对于样本水平的QC，使用了Log R Ratio的标准差和BAF（B等位基因频率）的漂移值对质量较差的样本进行剔除。此外，对CNV进行过滤，排除了频率超过1%的CNV以及高变异区域的CNV，最终获得了较为严格的CNV集。
图2：CNV负担按蛋白编码基因重叠情况分区
分析发现OCD病例组的CNV负担显著高于对照组，尤其是在罕见的、覆盖蛋白编码区域的CNV上。具体而言，OCD病例的CNV负担增加主要表现在删除类型的CNV上，相比对照组，OCD病例中CNV覆盖的蛋白编码基因数量显著增加，且CNV影响的基因多为对丧失功能高度不耐受的基因（pLI>0.995），表明OCD的遗传风险集中在高效能基因的变异。此外，OCD病例组中观察到的超罕见CNV（在整个样本中仅出现一次）风险较高，提示这些CNV可能具有更强的致病效应。
图3：按哺乳动物进化约束分区的CNV负担碱基数
在演化约束基础上，OCD病例组的CNV倾向于删除那些在进化上受到强烈保护的碱基区域，与此同时，这些区域中的CNV负担与OCD的相对风险增加相关。尽管研究未能识别任何特定的基因位点达到基因组范围显著性，但病例组的CNV分布表现出非随机特征，提示可能存在多个风险基因位点。
在进一步的临床分析中，研究表明OCD患者携带的神经发育相关基因的CNV负担显著增加。神经发育CNV负担增加了OCD的发病风险，且部分重复的CNV携带者有自闭症共病。在治疗反应上，携带神经发育相关缺失CNV的患者相较其他患者表现出较低的治疗反应。
图4A：特定删除类型基因相关测试的QQ图
图4B：特定重复类型基因相关测试的QQ图
图4C：OCD病例中重复删除位点的Permutation测试
图4D：神经发育障碍（NDD）CNV负担与OCD病例状态的关联测试
本研究为罕见的CNV在OCD遗传风险中的作用提供了有力的证据。结果显示OCD病例中罕见的、影响蛋白编码区的CNV负担显著增加，这些变异可能在OCD的病理生理过程中发挥了重要作用。进一步的研究有望在更大规模的样本中验证这些发现，并揭示OCD的核心风险基因。本研究还指出，神经发育相关的CNV可能在OCD和自闭症共病中扮演重要角色，且可能影响患者的治疗反应，提示未来的治疗策略应考虑患者的CNV负担水平。
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