Immunity：抗血管内皮生长因子治疗增强免疫检查点阻断疗法新机制

胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是第二常见的原发性肝癌类型。CCA的肿瘤微环境（TME）富含免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs），这些Tregs与患者的不良预后密切相关。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症的治疗中取得了显著成效，但在CCA中，单独使用ICB疗法的疗效有限。血管内皮生长因子（VEGF）是一种重要的促血管生成因子，它不仅在肿瘤的血管生成中发挥作用，还具有免疫调节功能，能够抑制树突状细胞的成熟并增强Tregs的活性。因此，研究者们推测，将VEGF抑制与ICB疗法联合使用，可能通过多重免疫调节机制增强抗肿瘤免疫反应。

近日，国际权威期刊Immunity上在线发表了题为“Anti-vascular endothelial growth factor treatment potentiates immune checkpoint blockade through a BAFF- and IL-12-dependent reprogramming of the TME”的最新研究成果。该研究了抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗如何通过BAFF和IL-12依赖性机制增强免疫检查点阻断（ICB）疗法在胆管癌（CCA）中的抗肿瘤免疫反应。研究发现，VEGF抑制与抗CTLA-4和抗PD-L1治疗联合使用时，能够显著增强抗肿瘤效果，其机制涉及BAFF驱动的B细胞反应和IL-12介导的Tregs重塑，促进Th1样脆弱Tregs的形成，从而放大抗肿瘤免疫。临床前和临床数据均支持这一机制，表明该联合治疗策略具有良好的应用前景。

研究发现，在CCA小鼠模型中，联合使用抗VEGF、抗CTLA-4和抗PD-L1的三联疗法显著增强了抗肿瘤免疫反应，延长了小鼠的生存期。与单一或双联治疗相比，三联疗法显著抑制了肿瘤生长，提高了肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润，并重塑了肿瘤微环境。这些结果表明，VEGF抑制与ICB疗法具有协同作用，能够通过多重免疫调节机制增强抗肿瘤免疫。

机制研究表明，VEGF抑制通过促进B细胞激活因子（BAFF）和白细胞介素-12（IL-12）的产生，驱动了Tregs的重塑。BAFF主要由髓系细胞和T细胞产生，它促进了B细胞的扩增和浆细胞的形成，进而增强了抗肿瘤免疫反应。IL-12则通过促进Th1样脆弱Tregs的形成，增强了T细胞的抗肿瘤活性。研究发现，BAFF和IL-12的产生在三联疗法中显著增加，且BAFF或IL-12的阻断会显著削弱三联疗法的抗肿瘤效果，表明这两种因子在VEGF抑制增强ICB疗效中发挥着关键作用。

在接受三联疗法的小鼠和患者中，观察到了一种Th1样脆弱Tregs的出现。这种Tregs具有较高的T-bet表达和较低的Helios表达，表现出不稳定的调节功能和增强的细胞毒性。脆弱Tregs的扩增与治疗反应密切相关，它们在肿瘤微环境中失去了免疫抑制功能，反而促进了抗肿瘤免疫反应。这种Tregs的重塑是VEGF抑制和ICB疗法协同作用的结果，为评估治疗效果和预测患者预后提供了新的生物标志物。

在小鼠模型中，三联疗法诱导了肿瘤微环境中免疫细胞组成的显著变化，包括淋巴样细胞的增加和髓系细胞的重塑。这些变化在患者中也得到了验证。接受三联疗法的CCA患者表现出更高的疾病控制率和更长的无进展生存期，外周血中Tregs和非经典单核细胞的增加，以及肿瘤活检样本中淋巴样浸润的增加，进一步支持了VEGF抑制与ICB联合治疗的免疫调节机制。

综上所述，本研究深入探讨了抗VEGF治疗如何通过BAFF和IL-12依赖性机制增强ICB疗法在CCA中的抗肿瘤免疫反应。研究结果不仅揭示了VEGF抑制与ICB联合治疗的免疫学基础，还为临床应用提供了重要的参考。未来的研究应进一步扩大样本量，深入探索VEGF抑制与其他免疫治疗药物联合使用的潜力，并优化治疗方案以提高疗效和降低副作用。此外，针对Tregs的靶向治疗策略也可能为CCA等免疫治疗抵抗的癌症类型提供新的治疗思路。

图 本研究模式图

原始出处：

Anti-vascular endothelial growth factor treatment potentiates immune checkpoint blockade through a BAFF- and IL-12-dependent reprogramming of the TME. Immunity. 2025 Mar 8:S1074-7613(25)00084-6. doi: 10.1016/j.immuni.2025.02.017. Epub ahead of print. PMID: 40088889.