同济大学陈昶/刘海鹏/沙巍/武春燕团队《自然·通讯》：多组学分析揭示亚实性结节型肺癌发生与进展机制

3月11日，同济大学医学院附属上海肺科医院的刘海鹏教授、陈昶教授、沙巍教授、武春燕教授团队联合在国际学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上在线发表了题为“Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules”的最新研究成果，全面解析了影像表现SSNs肺腺癌的发生与进展机制，为肺腺癌的预防和精准治疗提供了新见解和新策略。

随着CT筛查的普及，影像学表现为亚实性的肺结节（subsolid nodules, SSNs）检出率逐年增高。SSNs在病理上根据进展阶段不同，依次分为原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）以及浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma, IAC）。肺结节的管理在临床上仍面临挑战：由于不同SSNs的发展趋势存在显著异质性，部分结节可能快速进展为浸润性肺癌，需要及时手术干预，而另一些则可能长期稳定或缓慢生长，随访即可。因此，深入理解SSNs的发生和进展机制对于精准管理肺结节具有重要意义。

该研究通过对66例CT表现为SSNs的肺腺癌（涵盖了AIS→MIA→IAC三个组织学阶段；AIS=16、MIA=24、IAC,=25）及其癌旁组织组织，进行蛋白质组学、磷酸化修饰组学、完整糖肽分析和基因组学分析，系统性揭示了SSNs肺腺癌从AIS到IAC的过程分子图谱。研究发现胆固醇代谢（cholesterol metabolism）异常在原位腺癌AIS发生中起关键作用，且抑制胆固醇代谢通路靶分子丝氨酸蛋白酶PCSK9，可促进肺腺癌的发生过程，证明胆固醇代谢在肺癌发生中发挥关键作用。研究还发现，内质网应激（ER stress）是AIS→MIA→IAC进展过程中的关键标志，并可能成为一个潜在的治疗靶点，并在动物水平进行验证。

图1. 研究示意图

综上所述，该研究系统性揭示了肺腺癌从AIS到MIA和IAC的肿瘤发生和进展的分子机制。研究发现胆固醇代谢在AIS阶段的异常上调和内质网应激在肿瘤进展中的持续激活是肺癌发生和进展的关键因素。这些发现不仅为肺癌的早期检测和治疗提供了新的潜在靶点，还为精准医学在肺癌管理中的应用提供了重要的理论基础。

据悉，同济大学附属上海市肺科医院刘海鹏教授、陈昶教授、沙巍教授、武春燕教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由胸外科苏杭医生、中心实验室陈莉副研究员、华东师范大学吴俊研究员和景杰生物公司共同完成,同济大学附属上海市肺科医院为该论文的第一完成单位。该研究得到中国人民解放军海军军医大学附属长海医院李晶教授和复旦大学李飞教授的大力支持与帮助。

最后通讯作者刘海鹏，同济大学教授，博导。同济大学附属上海市肺科医院副院长。近年来紧密围绕“细胞应激介质与肿瘤发生发展”这一核心科学问题开展研究：建立了基因毒性应激DNA介质产生、感应与靶向干预的闭环研究体系。先后以通讯作者（含共同）及第一作者（含共同）在Nature、Molecular Cell（3）、Nature Communications（2）、Cell Reports Medicine、Cell Reports（2）、Autophagy等期刊发表SCI论文30余篇，授权发明专利8项。研究成果被F1000推荐，入选ESI高被引论文及封面论文，受Mol Cell等期刊邀请撰写综述与专评。研究工作获国家自然科学基金创新研究群体项目（骨干）、优秀青年科学基金项目、面上项目以及“十四五”国家重点研发项目（子课题）等国家级科研项目资助。

论文名称：Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57364-x