【衡道丨笔记】《淋巴造血组织中易误诊为淋巴瘤的反应性病变体系化课程》第三讲笔记：B细胞为主瘤样病变

 一、概述

1、免疫球蛋白 （Ig）是一类具有抗体活性的球蛋白，由浆细胞合成和分泌。Ig是人体免疫活性分子的重要组成部分，能识别和结合外来抗原，同时也参与调节免疫系统的功能。Ig根据其功能和理化性质分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五大类。IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占其总量的75%，它具有抗菌、抗病毒感染、中和毒素和免疫调节功能。IgG有4个亚型，即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其中IgG1含量最高，占总IgG的60%，而IgG4最少，仅占总IgG的3~6%。

2、IgG4相关疾病 （IgG4-related Disease, IgG4-RD）是一种以富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化所形成瘤样病变为特征的免疫介导性疾病，通常伴有血清IgG4滴度升高。IgG4-RD几乎能累及所有器官，60~90%病例多器官累及（平均3个器官），可同时或异时累及，约30~60%患者淋巴结累及（最常为纵隔、腹腔内、腋窝和颈部淋巴结），且常伴有结外累及。IgG4-RD在临床上有胰腺/肝脏/胆道、腹膜后/主动脉、头颈部和全身性四种不同的累及方式。IgG4-RD好发于40~60岁男性，在欧美，大多累及男性的胰腺/肝脏/胆道、腹膜后/主动脉；在亚洲，疾病大多累及女性的头颈部。临床上，患者一般情况良好，症状与肿块和累及器官的局部表现相关，如胰腺肿块性病变可类似胰腺癌，淋巴结肿大可类似淋巴瘤。

3、IgG4-RD常累及部位在过去有不同的诊断名称，有些术语目前仍在使用

• 胰腺：I型自身免疫性胰腺炎

• 胆道：硬化性胆管炎，IgG4亚型

• 涎腺和泪腺：Mikulicz病

• 甲状腺：Riedel甲状腺炎，硬化性桥本甲状腺炎

• 眼眶：炎性假瘤

• 腹膜后/主动脉：特发性腹膜后纤维化，主动脉周围炎

• 淋巴结：各种慢性增生性淋巴结病，如反应性滤泡增生、多中心Castleman病、生发中心进行性转化和炎性假瘤等。

4、实验室检查：检查显示血清IgG4升高（＞135mg/dL），嗜酸性粒细胞常增多、血清IgE、ESR、抗核抗体和风湿因子升高，但血清LDH、IgA和IgM正常，C反应蛋白和IL-6也正常，其他疾病特异性自身抗体阴性，PET上可显示FDG高摄取（通常SUV值＞3.5）。

图1 PET显示腹膜后软组织和淋巴结SUV值增高

5、治疗：IgG4-RD对类固醇治疗有高度反应，但缓解后复发可导致功能障碍，如诊断或治疗不当可导致死亡；多器官累及、IgG4、IgE和嗜酸性粒细胞基线高是复发的高危因素类固醇、免疫调节剂和利妥昔单抗（rituximab）维持治疗对部分患者有效。

6、组织病理学上，不同部位病变具有一致的形态学改变，即在疾病早期（炎症期）以富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征，在疾病晚期（纤维期）则以席纹状纤维化为特征，此外，病变内常见微静脉腔和壁被致密淋巴浆细胞浸润，导致闭塞性静脉炎，在头颈部病变常可见混合性反应性淋巴滤泡。IgG4相关淋巴结病则可表现为以下五种形态：多中心Castleman病样型、滤泡增生型、滤泡间扩增型、生发中心进行性转化样型和炎性假瘤样型。

7、免疫组化显示IgG4+浆细胞数通常＞40/HPF，但随部位而异，眼眶、涎腺、淋巴结、皮肤和软组织通常＞80/HPF，腹膜后和纵隔＜40/HPF，而硬脑膜和垂体仅＞10/HPF；更重要的是诊断IgG4-RD必须IgG4+/IgG+浆细胞＞40%；浆细胞均为多克隆性；小淋巴细胞大多为CD4+T细胞和散在CD20+T细胞。

图2 腺体周围淋巴浆细胞增生明显，可有滤泡形成，增生的淋巴组织周围明显纤维化，通常呈环状

图3 高倍镜下，席纹状纤维化，血管壁明显增厚，管壁及管腔内可见较多淋巴浆细胞浸润，形成闭塞性静脉炎

图4 IgG4+浆细胞数通常＞40/HPF（因部位而异），IgG4+/IgG+浆细胞数必须＞40%

 二、IgG4相关胰腺炎

（IgG4-related pancreatitis）

IgG4相关胰腺炎又称为I型自身免疫性胰腺炎（type I auto-immune pancreatitis），是IgG4-RD的原型，临床上通常表现为胰腺实质肿块和/或胰腺功能不足，类似胰腺癌。

图5 导管及腺体周围淋巴浆细胞浸润，间质明显纤维化，血管壁增厚，管壁及腔内淋巴浆细胞浸润，可形成闭塞性静脉炎

 三、IgG4相关硬化性胆管炎

（IgG4-related sclerosing cholangitis）

IgG4相关硬化性胆管炎表现为胆道阻塞，类似胆管癌，或表现为原发性硬化性胆管炎，但对类固醇治疗有明显反应，常伴有IgG4相关胰腺炎；影像学显示胆管壁增厚，胆管部分或弥漫狭窄；光镜下间质明显纤维化和硬化。

图6 病变胆管周围淋巴浆细胞浸润，胆管壁增厚，周围纤维化，血管壁增厚伴淋巴浆细胞浸润

 四、IgG4相关眼病

（IgG4-related ophthalmic disease）

IgG4相关眼病可累及一侧或双侧眼眶，表现为无痛性肿胀、眼球突出和复视，过去诊断为眼眶炎性假瘤中约25%病例实际上是眼眶的IgG4-RD；有时病变可仅累及泪腺。

图7

 五、IgG4相关涎腺炎

（IgG4-related sialadenitis）

• 病变累及一侧或双侧涎腺（最常见于颌下腺），又称为Kuttner瘤或慢性硬化性涎腺炎，偶尔如同时累及双侧泪腺、腮腺和颌下腺时，称为Mikulicz病；

• 临床表现为一侧或双侧腺体无痛性肿大，口腔干燥轻微，不同于Sjӧgren综合征，对类固醇治疗反应良好；

• 镜下显示富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润涎腺，伴广泛纤维化和腺体萎缩，但淋巴浆细胞浸润不累及腺上皮，即无淋巴上皮病变。

图8 涎腺腺体减少、萎缩，但淋巴浆细胞浸润不累及腺上皮，即无淋巴上皮病变

 六、IgG4相关甲状腺炎

（IgG4-related thyroiditis）

过去诊断的Riedel甲状腺炎和硬化性桥本甲状腺炎中至少有些是IgG4-RD，临床表现为甲状腺肿和/或甲状腺功能减退，镜下表现为甲状腺滤泡萎缩，间质富于IgG4+浆细胞的瘤浆细胞浸润和弥漫纤维化。

图9 甲状腺滤泡萎缩，间质富于IgG4+浆细胞的瘤浆细胞浸润和弥漫纤维化

 七、IgG4相关腹膜后纤维化

（IgG4-related retroperitoneal fibrosis）

IgG4相关腹膜后纤维化又称为Ormond病，表现为腹膜后盆腔和脊柱旁软组织肿块，常累及腹主动脉和髂动脉（IgG4相关动脉周围炎）；镜下显示富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润和显著纤维化。

图10 富于IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润和显著纤维化

 八、IgG4相关淋巴结病

（IgG4-related sialadenitis）

约30~60%的IgG4-RD累及淋巴结，最常为纵隔、腹腔内、腋窝和颈部淋巴结，且常同时伴有结外累及。

依据光镜形态可将IgG4相关淋巴结病分为五型：

I型：多中心Castleman病样型

II型：滤泡增生型

III型：滤泡间扩增型

IV型：生发中心进行性转化样型

V型：炎性假瘤样型

1、I型IgG4相关淋巴结病——多中心Castleman病样型

此型表现为淋巴结内滤泡增生和退化，伴有不成熟到成熟浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，浆细胞显示IgG4+。多中心型Castleman病中增生浆细胞一般为成熟浆细胞，嗜酸性粒细胞增生不明显，两者可进一步行IgG和IgG4免疫组化予以鉴别。

图11 淋巴结内滤泡增生和退化，增生浆细胞从不成熟到成熟，有较多嗜酸性浆细胞浸润

2、II型IgG4相关淋巴结病——滤泡增生型

此型表现为淋巴结内滤泡反应性增生，滤泡周可见间质纤维化，生发中心和滤泡间有许多IgG4+浆细胞。

图12 滤泡反应性增生，滤泡内外均有浆细胞增生，滤泡周围间质纤维化

3、III型IgG4相关淋巴结病——滤泡间扩增型

此型淋巴结内滤泡间显著扩大，伴有许多高内皮小静脉、小淋巴细胞、免疫母细胞、浆母细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞，浆细胞显示IgG4+。

图13

4、IV型IgG4相关淋巴结病——生发中心进行性转化样型

此型淋巴结内转化的滤泡比正常滤泡大2~4倍，套区增宽，并伸入生发中心将其分隔，生发中心内可见许多IgG4+浆细胞，滤泡周围可见明显纤维组织增生，鉴别诊断为滤泡性淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤等。

图14 滤泡增大，套区增宽，伸入生发中心将其分隔，生发中心内可见许多浆细胞

5、V型IgG4相关淋巴结病——炎性假瘤样型

此型最少见，淋巴结实质显示局灶性或广泛的纤维硬化，伴IgG4+浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润。

图15 明显纤维化，浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润

 九、其他部位IgG4-RD

• IgG4-RD偶尔也可累及其他部位，包括IgG4相关肾病、IgG4相关硬脑膜炎、IgG4相关垂体炎、IgG4相关软组织病、IgG4相关皮肤病和IgG4相关肺病等；

• 以上部位必须严格结合临床、病理和血清学检查，并排除其他表达IgG4的病变才能做出IgG4-RD诊断。

 十、总结

1、IgG4-RD的诊断必须结合临床、病理和血清学检查才能做出；

2、主要组织学特点：1. 致密淋巴浆细胞浸润；2. 纤维化中至少为局灶性席纹状纤维化；3. 闭塞性静脉炎。≥2个以上特点才能确保做出病理学诊断；

3、IgG4+浆细胞数增多， 且必须IgG4+/IgG+浆细胞＞40%；

4、在IgG4-RD诊断时，必须排除类似IgG4-RD其他明确的疾病，如抗中心粒细胞胞浆抗体（ANCA）血管炎、多中心Castleman病、Rosai-Dofman病、类风湿关节炎、炎性肌纤维母细胞瘤、慢性感染、淋巴瘤、浆细胞肿瘤等；

5、在IgG4相关淋巴结病诊断时，除上述疾病外，还需排除高IL-6综合征和梅毒。