Br J Pharmacol 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛/汪道文教授团队揭示免疫球蛋白改善暴发性心肌炎新机制
2024-10-24 论道心血管 论道心血管 发表于上海
本研究发现免疫球蛋白可抑制暴发性心肌炎小鼠的炎症风暴，降低死亡率并改善心脏功能，通过调控多种信号途径抑制固有免疫应答，为 FM 免疫调节治疗提供支持。
暴发性心肌炎(FM)是一种严重威胁生命的心肌炎症性疾病，其特点是快速发生严重的血流动力学紊乱或恶性心律失常。固有免疫系统过度激活后多种免疫细胞大量释放的炎症因子形成“炎症风暴”是FM的核心发病机制。然而，现有的各国指南中免疫治疗方案仍存在分歧。
2024年10月 23日，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科陈琛/汪道文教授团队在药理学领域top学术期刊British Journal of Pharmacology杂志在线发表题为“Immunoglobin attenuates fulminant myocarditis by inhibiting overactivated innate immune response”的研究论文，发现并阐明了免疫球蛋白通过调控多种信号途径抑制炎症风暴，不仅可以降低FM小鼠的死亡率，还可以改善心脏功能。
研究者首先分别使用环孢素A和免疫球蛋白等，比较了免疫抑制药物和免疫调节药物对FM小鼠死亡率和心脏功能的影响。结果显示，仅免疫球蛋白显著提高了FM小鼠的生存率，同时改善了心脏功能并减轻了心脏炎症反应，提示免疫调节药物在FM治疗中优于免疫抑制药物。
既往研究表明，免疫球蛋白可以影响多种免疫细胞的功能，但其在FM炎症风暴调控中的作用尚未阐明。因此，研究者通过流式分选出FM小鼠心脏中CD45+细胞进行单细胞测序，发现FM小鼠心脏中单核细胞和中性粒细胞等固有免疫细胞显著增加，而免疫球蛋白可显著减少这些细胞的浸润。
进一步，研究者通过差异表达基因的GO富集、KEGG富集和基因集功能性评分等揭示了中性粒细胞和单核细胞在FM心脏中的作用，尤其是在炎症细胞迁移、细胞粘附和多种炎症反应信号通路中的关键作用。结果表明，免疫球蛋白可能通过抑制FM心脏组织中被过度激活的固有免疫应答反应，从而抑制炎症风暴的发生和发展。
通过差异基因富集分析，研究者发现免疫球蛋白不仅能促进FM心脏中Spp1+、Cbr2+和Folr2+等巨噬细胞亚群的MHC抗原呈递能力，还能抑制它们的促炎基因表达水平。同时，免疫球蛋白抑制了Cd74+和Cd207+巨噬细胞亚群对炎症细胞的趋化招募。
进一步，研究者使用CellChat方法分析了细胞间的相互作用及其动态变化，发现趋化因子配体(CCL)、MHC I类(MHC-I)和骨髓基质细胞抗原 2 (BST2)信号通路是FM心脏中各细胞间通讯强度增加最为显著的三条通路，且免疫球蛋白处理后通讯强度显著降低。随后，研究者分别采用CCL2中和抗体阻断抑制免疫细胞之间的CCL信号通路，他克莫司抑制MHC抗原呈递作用，ILT7中和抗体阻断BST2信号通路。结果表明，三种干预方案对FM小鼠的死亡率和心脏功能改善均不如免疫球蛋白，提示免疫球蛋白对于整体免疫稳态的平衡调节作用优于针对单一信号通路的干预。
综上所述，研究者发现免疫球蛋白作为一种典型的免疫调节药物，显著降低了FM小鼠的死亡率，并改善了心脏功能。一方面，免疫球蛋白通过靶向作用于单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，抑制过度激活的固有免疫应答并改善抗原呈递能力等，从而阻断FM心脏中炎症风暴的发生和发展；另一方面，免疫球蛋白通过抑制FM心脏中免疫细胞间显著增强的CCL2和BST2等多种信号通路通讯，从而发挥抗炎和抗病毒作用。本文发现并证实了免疫球蛋白通过多种途径有效调节了FM小鼠心脏的免疫稳态，尤其是减轻了过度激活的固有免疫反应。本研究为FM的免疫调节治疗提供了进一步的支持。
近年来，陈琛教授团队对免疫调控和代谢紊乱在急慢性心力衰竭中的作用展开了深入研究，揭示了非编码RNA和代谢产物等通过多种方式参与心血管疾病的发生发展(Circulation. 2024;150:1030，Circulation. 2024;149:1102，Circ Res. 2024;134:425，Circ Res. 2021;128:1708，Circ Res. 2019;125:1106，Circ Res. 2018;122:712，Cardiovasc Res. 2018;114:747，Circulation. 2016;134:734等)。此项研究是该团队在之前筛选出FM诊断生物标志物的研究基础上，进一步探索FM的治疗方案，为FM的治疗提供新的证据。
华中科技大学同济医学院附属同济医院2024级博士生温见沛为本文作者，陈琛教授和汪道文教授为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金联合基金重点项目等资助(批准号：Nos. U22A20266, 82270363, 8163001和82241034)。
原文链接：
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bph.17372
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