J Hepatol：新型联合疗法挑战传统，阿那白滞素加锌在严重酒精性肝炎治疗中的疗效与安全性评估

严重的酒精相关性肝炎（Severe Alcohol-Associated Hepatitis, SAH）是一种危及生命的肝脏疾病，标准的治疗方法是使用糖皮质激素（如泼尼松）进行28天的治疗，尽管这种方法能改善30天的生存率，但对90天的生存率并无显著影响。因此，探索更有效的治疗策略成为该领域的研究重点。近年来，抗炎药物和营养补充剂的联合疗法得到了越来越多的关注。IL-1拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）和锌被认为可能通过抑制炎症反应和改善肝脏功能来提供额外的益处。然而，这些疗法在SAH患者中的安全性和有效性尚未得到充分验证。这项研究评估了一种新型联合疗法——阿那白滞素加锌（A+Z）与传统泼尼松疗法相比，在SAH患者中的疗效和安全性。本研究由来自美国印第安纳大学医学院Samer Gawrieh教授团队，于2024年5月发表在《Journal of Hepatology》上（IF: 26.8）。

本研究是一项IIb期双盲随机对照试验，纳入了患有SAH且MELD评分为20-35的成年患者。参与者被随机分配至两组：一组接受每日100毫克阿那白滞素皮下注射（持续14天）加每日220毫克硫酸锌口服（持续90天），另一组接受每日40毫克泼尼松口服（持续30天）。为了减少不必要的治疗风险，研究采用了Day-7 Lille评分作为停药规则：如果患者的Lille评分大于0.45，则停止使用泼尼松或其安慰剂。此外，所有研究药物在出现失控感染或MELD评分增加≥5分时也会被终止。主要终点是90天的总体生存率，次要终点包括无移植生存率、急性肾损伤的发生率以及感染发生率等。

图1 研究方案流程图

共有147名患者参与了试验，其中73人被分配到泼尼松组，74人被分配到A+Z组。经过预设的中期分析后，试验因显著差异而提前终止。结果显示，泼尼松组的90天总体生存率为90%，明显高于A+Z组的70%（死亡风险比=0.34，95%置信区间0.14–0.83，p=0.018）。无移植生存率方面，泼尼松组为88%，同样显著优于A+Z组的64%（移植或死亡风险比=0.30，95%置信区间0.13–0.69，p=0.004）。在安全性方面，A+Z组的急性肾损伤发生率显著高于泼尼松组（45% vs. 22%，p=0.001）。然而，两组之间的感染发生率没有统计学差异（A+Z组31%，泼尼松组27%，p=0.389）。这一结果表明，虽然A+Z组合可能具有一定的抗炎潜力，但其对肾脏功能的副作用可能导致整体疗效下降。

图2 研究参与者的总体和无移植90天生存率

图3 研究期间AKI和感染的累积发病率

这项研究的结果表明，使用Day-7 Lille评分作为停药规则的泼尼松治疗方案，在提高SAH患者90天总体生存率和无移植生存率方面优于A+Z联合疗法。此外，A+Z疗法的急性肾损伤发生率较高，进一步削弱了其临床应用价值。这些数据支持继续将糖皮质激素作为SAH的标准治疗选择，同时强调了对Lille评分>0.45的患者及时终止治疗的重要性。研究还揭示了在SAH治疗中应优先考虑的安全性和有效性平衡问题。虽然IL-1拮抗剂和锌补充剂在理论上有助于控制炎症反应，但它们的实际效果可能受到不良事件的限制。未来的研究需要进一步优化联合疗法的设计，并探索其他潜在的治疗靶点。

原文出处：

Gawrieh S, Dasarathy S, Tu W, Kamath PS, Chalasani NP, McClain CJ, Bataller R, Szabo G, Tang Q, Radaeva S, Barton B, Nagy LE, Shah VH, Sanyal AJ, Mitchell MC; AlcHepNet Investigators. Randomized trial of anakinra plus zinc vs. prednisone for severe alcohol-associated hepatitis. J Hepatol. 2024 May;80(5):684-693. doi: 10.1016/j.jhep.2024.01.031. Epub 2024 Feb 10. PMID: 38342441; PMCID: PMC11214682.