中国之声 | 郑素军教授："遗传性高胆红素血症的问题与展望"亮相APASL

2025年3月26日，第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京国家会议中心拉开帷幕。首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授就“遗传代谢性高胆红素血症：问题与展望”进行汇报，为临床诊疗提供了新的理论依据和实践指导，肝胆相照平台现就相关内容进行报告。

高胆红素血症是肝病科医生在临床上面临的常见问题。其诊断思路为：首先明确胆红素升高的主要类型是结合胆红素还是非结合胆红素，其次根据是否存在转氨酶及胆管酶异常升高继续分类。遗传性高胆红素血症主要包括以非结合胆红素升高为主且转氨酶正常的Gilbert综合征和Crigler najjar 综合征（它们需要排除溶血性疾病后诊断）和以结合胆红素升高为主且碱性磷酸酶正常的Dubin Johnson综合征和Rotor综合征。

了解胆红素在肝细胞内的代谢过程有助于理解遗传性高胆红素血症的分类与发病机制。血管或脾脏中红细胞破坏，血红蛋白释放血色素，经过胆绿素转化为非结合胆红素，后者与血浆白蛋白相结合被转运到肝脏。在肝细胞滑面内质网中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（Uridine diphospho-glucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1）催化脂溶性的非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，生成亲水的结合胆红素，再通过毛细胆管膜上的多药耐药蛋白-2（Multi-drug resistance protein-2，MRP2）排泄到胆汁中。当结合胆红素向毛细胆管分泌出现饱和时，肝细胞可将结合胆红素转运回肝窦血液内，并通过有机阴离子转运多肽（Organic anion transporting polypeptides，OATP）家族的OATP1B1和OATP1B3，再次摄取胆红素。   

其中，UGT1A1基因突变导致UGT1A1酶功能异常，非结合胆红素葡萄糖醛酸化障碍导致血清非结合胆红素升高，临床表现为Gilbert综合征和Crigler-najjar 综合征。ABCC2基因突变导致MRP2蛋白功能障碍，结合胆红素无法从毛细胆管排出导致血清结合胆红素升高，临床表现为Dubin-Juhnson综合征。SLCO1B1/SLCO1B3基因突变导致OATP1B1/OATP1B3蛋白功能障碍影响肝血窦中胆红素（主要为结合胆红素）摄取回肝细胞，临床表现为结合胆红素和非结合胆红素均升高（结合胆红素升高为主）的Rotor 综合征。下面主要围绕遗传性高非结合胆红素血症中，发病率最高的Gilbert综合征的研究现状进行汇报。

Gilbert综合征是一种常见疾病，亚洲国家已报到的发病率包括伊朗19.5%，日本5%，新加坡3.2%，目前尚缺乏中国Gilbert综合征发病率数据。Gilbert综合征表现为非结合胆红素轻度升高，总胆红素波动于17.1-102.6μmol/L，UGT1A1酶活性降低，但不低于正常酶活性的30%。通常认为Gilbert综合征具有良性预后，不需要特殊治疗，不会引起肝脏慢性病变。

虽然Gilbert综合征对肝脏健康不构成危险，但是基于以下原因，诊断Gilbert综合征具有重要临床意义。（1）GS患者由于UGT1A1酶活性异常存在潜在的药物代谢不良风险。（2）慢性胆红素升高甚至黄疸会造成患者心理负担导致频繁就诊。（3）基于高发病率，Gilbert综合征合并其他慢性肝病非常常见，胆红素异常可能影响其他疾病的临床决策。下面将结合本团队研究结果，梳理Gilbert综合征目前研究热点问题，展望未来研究方向。

是否存在UGT1A1基因以外的遗传因素导致Gilbert综合征？

研究问题一

由于临床上有些患者具有高非结合胆红素血症但却无法检出UGT1A1基因突变，有些患者存在UGT1A1突变基因型但是胆红素水平却正常，因此有必要探索除了UGT1A1外其他可以导致Gilbert综合征的因素。

一篇较早的研究发现肝脏摄取有机阴离子能力影响UGT1A1突变的吉尔伯特综合征患者的血浆胆红素水平[1]。研究通过测定肝脏对低剂量四溴磺酞早期摄取率（BSP K1）评价肝脏摄取有机阴离子的能力。首先在15个无血缘关系的Gilbert综合征患者和12个随机健康对照者中测定了血浆总胆红素水平与肝脏BSP摄取率，发现UGT1A1基因A(TA)7TAA纯合变异基因型是胆红素水平的主要影响因素，同时在Gilbert综合征和健康对照者中总胆红素水平与肝脏BSP摄取率均呈负线性相关，BSPK1值在Gilbert综合征和健康对照之间存在很大重叠。之后又在4例无血缘关系的Gilbert先证者和15例一级亲属中再次分析胆红素水平与肝脏BSP摄取率的关系，却发现先前的负相关不再存在，并且BSP K1出现家庭内部的聚集、家庭之间明显隔离现象。因此推测存在遗传因素影响肝脏摄取阴离子能力，影响UGT1A1突变患者高胆红素表型外显。

SLCO1B1基因参与肝细胞对肝血窦内有机阴离子摄取过程，本团队研究表明UGT1A1和SLCO1B基因变异对中国成年人的非结合胆红素水平有重大影响[2]。其中SLCO1B c.521T>C变异与胆红素水平密切相关，可能是高间接胆红素血症的独立遗传危险因素。除此以外，另有其他研究表明肝外表达基因也会影响胆红素水平，包括血红素代谢过程中的基因：血红素加氧酶（HMOX）、胆绿素还原酶A（BLVRA）基因等[3]。鼓励更多研究探索其他遗传性因素导致Gilbert综合征表型。

轻度高胆红素血症的促健康作用与文明相关疾病是否存在因果关系？

研究问题二

近年来逐渐认识到胆红素具有抗炎、抗氧化、抗增殖、免疫调节等保护性作用，并且胆红素还可以作为信号分子激活多种核受体（PPARα、AhR、CAR等）调控细胞内信号通路。因此胆红素的促健康作用被广泛讨论，涉及疾病包括代谢相关疾病、自身免疫相关疾病、肿瘤等多种文明相关疾病。临床研究发现较低水平的胆红素会导致肥胖、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化性疾病风险增加。

基础研究证明胆红素可以直接结合过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），通过增加基因启动子中PPAR反应元件（PPRE）的占用率，在肝细胞中增加FGF21和CYP4A或降低FAS基因表达，改善肝脏胰岛素敏感性；在脂肪细胞中增加UCP1和ADRB3基因表达，可以增强脂肪酸β氧化。相比胖人，在瘦人中观察到胆红素水平更高，白色脂肪组织内脂质含量少，线粒体数量增加，上述考虑与胆红素激活PPARα促进脂肪燃烧作用有关。

然而在真实世界中，高胆红素血症对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响具有争议。本团队发表的一项研究纳入了403例健康体检者[4]，通过肝脏超声诊断NAFLD，通过基因检测是否存在UGT1A1*6和UGT1A1*28进行基因型分型。研究证实了两种UGT1A1突变基因型与胆红素升高密切相关，但是这两种基因型与NAFLD风险无显著相关性。因此这项研究通过孟德尔随机化的方法表明血浆胆红素水平与NAFLD风险无明显相关性。

我们团队还详细梳理了已发表的文献探讨胆红素水平与代谢综合征（MetS）、NAFLD关系，并进行Meta分析[5]，最终包含9项胆红素与NAFLD、15项胆红素与MetS的研究，共涵盖101517例参与者。这项Meta分析根据研究对象性别、研究类型进行分层分析。结果发现在男性和性别中立组中总胆红素与NAFLD无相关性。在男性和性别中立组中总胆红素与MetS存在负相关性，但是女性组中不存在相关性。不过在NAFLD患者中，间接胆红素与NASH呈负相关。特别需要注意，横断面研究和队列研究的分析结果存在不一致性。由于横断面研究无法建立因果推断，建议未来进行大样本的纵向队列研究来阐释胆红素水平与代谢综合征、NAFLD的关系。

胆红素对NAFLD的影响可能存在区间效应，近期一项研究通过分析美国NHANES数据首次证明血清总胆红素浓度与NAFLD风险之间存在非线性U型关系[6]。该研究通过常见化验指标计算脂肪肝指数（FLI）和美国脂肪肝指数（USFLI）诊断NAFLD。共35 912例和17 329例参与者分别被纳入FLI-NAFLD组和USFLI-NAFLD组。当总胆红素TBIL浓度低于转折点时 (FLI-NAFLD: 18.81 μmol/L; USFLI-NAFLD: 15.39 μmol/L) ，胆红素浓度与NAFLD风险呈负相关（当胆红素浓度超过转折点时，相关性无统计学意义）。

上述结果表明，只有生理范围内轻微升高的总胆红素浓度可能发挥抗氧化和抗炎作用降低NAFLD风险。该研究还证明了总胆红素浓度与NAFLD患者全因死亡率之间也存在U型关系，当总胆红素浓度低于转折点（11.97 μmol/L）时，总胆红素浓度升高与全因死亡率降低相关，但总胆红素浓度高于该转折点时，死亡风险增加。这种U型关系提示胆红素的促健康作用存在浓度区间，这与体外研究结果互相验证，胆红素轻度升高有益、严重升高有害。因此亟需开展大样本的纵向临床研究，来明确胆红素与 NAFLD的因果关系，并且胆红素的有益健康的浓度区间/界值有待探索。

Gilbert综合征的用药安全性需要关注

研究问题三

UGT1A1酶不只参与胆红素代谢过程，同时是一种Ⅱ相代谢酶，可以作用于内源性激素及多种外源性药物及有害物质，通过提高化合物在血液、尿液或粪便中的溶解度来促进其排泄。

Gilbert综合征患者的用药安全问题可以源于两方面。一方面，某些药物需要经UGT1A1酶代谢，UGT1A1酶活性的降低则影响药物代谢过程，导致药物毒性增加。例如伊利替康，一种用于结肠癌患者的拓扑异构酶1抑制剂。另一方面，某些药物可直接抑制或增强UGT1A1酶活性，引发患者胆红素水平改变。例如阿扎那韦，一种用于治疗艾滋病的抗病毒剂。

伊立替康：伊立替康用于治疗晚期结直肠癌及胰腺癌，并作为其他癌症的二线用药。Gilbert综合征患者可能会因为UGT1A1酶活性的降低，清除伊立替康活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱的速度下降，而导致体内7-乙基-10-羟基喜树碱蓄积、显著增加重度中性粒细胞减少及严重腹泻的风险，甚至危及生命。荷兰药物基因组学工作组建议[7]，使用伊立替康治疗的结直肠癌患者应进行UGT1A1基因检测。对A(TA）7TAA纯合变异（UGT1A1*28纯合)患者使用伊立替康应谨慎，可从标准剂量的70%开始，并根据患者耐受程度逐渐增加剂量。

阿扎那韦是人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，可以抑制UGT1A1酶活性。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）阿扎那韦处方指南指出[8]，不良药物代谢型（UGT1A1*28/*28，UGT1A1*28/*37，UGT1A1*37/*37，UGT1A1*80/*80，UGT1A1*6/*6）患者应用时，发生黄疸而导致停药可能性较高，如有条件可考虑使用其他替代药物。Gilbert综合征人群庞大，用药问题不容忽视，基因测序指导下的药物治疗是精准诊疗的发展方向。

合并Gilbert综合征对其他肝病的存在有什么影响？

研究问题四

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）合并Gilbert综合征患者很常见，上海一项研究通过使用UGT1A1基因分型研究Gilbert综合征与HBV感染结局之间的关系，并揭示了胆红素对乙型肝炎病毒(HBV)感染肝脏的潜在益处[9]。该研究共纳入175例HBV感染者，根据UGT1A1基因型数据将患者分组为UGT1A1野生型和变异组。结果提示UGT1A1变异组中肝硬化或肝细胞癌（LC/HCC）的发生率显著低于UGT1A1野生型。UGT1A1变异数量越少的患者，诊断LC/HCC的年龄越高（R = 0.34，p< 0.05）。相比之下，仅在UGT1A1变异体组中确定了实现HBsAg清除的无肝硬化患者（12.32% vs 0%）。

聚乙二醇化干扰素是CHB患者的一线治疗药物，然而合并Gilbert综合征的CHB患者使用干扰素治疗是否安全有效尚不明确。因此我们初步检索了北京佑安医院23例基因检测明确诊断的CHB合并Gilbert综合征患者，统计干扰素治疗过程中不良反应发生率：中性粒细胞减少73.9%，血小板减少34.8%，甲状腺功能异常4.3%。我们还对干扰素治疗48周过程中各项实验室指标的动态变化进行分析，发现仅有丙氨酸氨基转移酶升高具有统计学意义，总胆红素并没有明显升高，总体提示干扰素治疗安全性良好。同时，在23例患者中共有7例（30.4%）患者在治疗48周及以前实现了乙肝表面抗原清除。接下来的研究将进一步扩大研究对象，与未合并Gilbert综合征的CHB患者的不良反应发生率及临床治愈率进行对比。

肝癌合并高非结合胆红素血症的患者值得引起注意，应该对其明确诊断，避免耽误治疗。这里汇报一个合并Gilbert综合征的原发性肝癌病例。这是一例58岁男性，诊断为慢性乙型病毒性肝炎相关原发性肝癌，就诊时化验提示总胆红素升高为66μmol/L，以间接胆红素升高为主，肝酶未见明显升高，肝脏合成功能尚可。此时需要鉴别高胆红素血症原因、明确是否存在肝动脉化疗栓塞治疗禁忌症，给予患者完善UGT1A1基因检测，证实存在UGT1A1纯合变异，临床支持诊断Gilbert综合征，不存在治疗禁忌证。经过肝动脉化疗栓塞治疗后患者恢复良好。这个病例提醒大家Gilbert综合征发病率高，常与其他病因肝病共存，尤其当相应病因（例如慢性HBV感染患者血清HBV DNA检测不到）和肝损伤得到良好控制（ALT、AST、ALP、GGT正常或轻度升高），仍存在慢性高间接胆红素血症者，排除溶血后应考虑合并Gilbert综合征。

综上，遗传性高非结合胆红素血症，尤其Gilbert综合征发病率高,甚至影响高达约10%的人口，有必要进一步加强其基础与临床研究。例如Gilbert综合征是个临床诊断，除了 UGT1A1外，尚需明确导致Gilbert综合征的其他遗传因素；亟需开展大样本、多中心、长期随访研究，来阐明高胆红素血症与代谢综合征、NAFLD等文明病之间的因果关系；Gilbert综合征患者的用药安全性、疗效值得重视和研究，亟需推出更多相关共识或指南；Gilbert综合征合并肝病的管理、长期结局均有待明确。

【参考文献】

[1] Persico M, Persico E, Bakker CT, Rigato I, Amoroso A, Torella R, Bosma PJ, Tiribelli C, Ostrow JD. Hepatic uptake of organic anions affects the plasma bilirubin level in subjects with Gilbert's syndrome mutations in UGT1A1. Hepatology. 2001 Mar;33(3):627-32.

[2] Bai J, Luo L, Liu S, Liang C, Bai L, Chen Y, Zheng S, Duan Z. Combined Effects of UGT1A1 and SLCO1B1 Variants on Chinese Adult Mild Unconjugated Hyperbilirubinemia. Front Genet. 2019 Oct 31;10:1073.

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[4] Luo L, An P, Jia X, Yue X, Zheng S, Liu S, Chen Y, An W, Winkler CA, Duan Z. Genetically Regulated Bilirubin and Risk of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Mendelian Randomization Study. Front Genet. 2018 Dec 18;9:662.

[5] Liang C, Yu Z, Bai L, Hou W, Tang S, Zhang W, Chen X, Hu Z, Duan Z, Zheng S. Association of Serum Bilirubin With Metabolic Syndrome and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 20;13:869579.

[6] Han H, Yu Q, Qin N, Song B, Meng Y, Feng Z, Li Z, Chen L. Non-linear associations of circulating total bilirubin concentration with the risk of nonalcoholic fatty liver disease and all-cause mortality. Ann Hepatol. 2024 Mar-Apr;29(2):101177.

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[8] Gammal RS, Court MH, Haidar CE, Iwuchukwu OF, Gaur AH, Alvarellos M, Guillemette C, Lennox JL, Whirl-Carrillo M, Brummel SS, Ratain MJ, Klein TE, Schackman BR, Caudle KE, Haas DW; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for UGT1A1 and Atazanavir Prescribing. Clin Pharmacol Ther. 2016 Apr;99(4):363-9.

[9] Yao B, Xu Q, Zhang X, Han Y. Genetic variations underlying Gilbert syndrome and HBV infection outcomes: a cross-pal study. Front Genet. 2023 Nov 6;14:1265268.