Circ Res：复旦大学魏园园等发现Srsf3依赖性APA驱动巨噬细胞成熟并限制动脉粥样硬化

基于循环单核细胞在很大程度上促进了动脉粥样硬化中巨噬细胞的积聚，这对于清除内皮下LDL(低密度脂蛋白)和死亡细胞至关重要；然而，动脉粥样硬化斑块中单核细胞向巨噬细胞的过渡轨迹和潜在的调节机制仍不清楚。此外，选择性聚腺苷酸化(一种细胞命运的转录后调节因子)在动脉粥样硬化形成过程中单核细胞/巨噬细胞命运决定中的作用还不完全清楚。

2025年3月31日，复旦大学魏园园、美国耶鲁大学赵德健共同通讯在Circulation Research在线发表题为“Srsf3-Dependent APA Drives Macrophage Maturation and Limits Atherosclerosis”的研究论文，该研究表明Srsf3依赖性APA驱动巨噬细胞成熟并限制动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化是一种以血管慢性炎症为特征的病理过程，其发生始于含载脂蛋白B的脂蛋白在血管内皮下的滞留，这一病变可导致严重的心脑血管事件。低密度脂蛋白(LDL)在血管内膜的沉积会引发内皮细胞功能障碍，导致血管通透性增加并促进单核细胞向内膜迁移。这些单核细胞分化为巨噬细胞后，通过吞噬作用清除血管内膜下的氧化型LDL、胆固醇及凋亡细胞。然而，目前对于动脉粥样硬化斑块中单核细胞向巨噬细胞分化的动态过程及其分子调控机制仍缺乏系统认知。 

该研究鉴定了单核细胞向巨噬细胞过渡状态的病变细胞亚群，其在小鼠中表现出趋化因子的高表达。Srsf3缺失导致这些移行细胞的成熟延迟和病变巨噬细胞的吞噬功能受损，从而加重动脉粥样硬化。从机制上讲，Srsf3缺陷缩短了线粒体相关Aars2(丙氨酰-tRNA合成酶2)的3’非翻译区，破坏了其翻译。线粒体中蛋白质合成的损伤导致线粒体功能障碍，NAD⁺水平下降，整合应激反应激活，以及巨噬细胞的代谢重编程。

机理模式图（图源自Circulation Research）

给予NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸或整合应激反应抑制剂部分恢复了Srsf3缺陷型巨噬细胞的成熟，烟酰胺单核苷酸治疗减轻了Srsf3缺陷的致动脉粥样硬化作用。一致地，Srsf3下调、整体3′非翻译区缩短和这些移行巨噬细胞的积聚与人类动脉粥样硬化进展相关。该研究表明，Srsf3依赖的长3′非翻译区的产生是有效的线粒体翻译所必需的，这促进了成熟吞噬巨噬细胞的形成，从而在动脉粥样硬化中起保护作用。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.326111