他汀类药物在治疗慢性肝病方面的潜在“新”用途

他汀类药物是以3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA）抑制剂为代表的一类调脂药物，通过抑制HMG-COA和上调低密度脂蛋白受体的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇，目前国内外已广泛应用于高脂血症及心血管疾病。

在临床应用中，囿于本类药物有引起人体内的线粒体功能障碍、抑制钙离子的释放、诱发肝损伤、肌肉疼痛和横纹肌溶解等副作用之虞，故对合并慢性肝病者在应用上述药物控制血脂时，常令人进退维谷、顾虑重重。然新近的研究不断披露，他汀类药物可能不增加患者的肝损害风险，且多重的抗炎、抗纤维化等功能反对肝病大有裨益。本文就迄今的新认知介绍如下。

1. 减轻肝脏炎症

目前认为，肝细胞炎症损伤的中心环节与脂质过氧化，导致肝巨噬细胞活化并产生各种炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、趋化因子等，尔后激活核因子-κB通路，引发肝脏的炎症反应，出现肝功能异常。

他汀类药物对于上述过程具有一定调控作用，如阿托伐他汀可减少促炎细胞因子白细胞介素-1和18的表达，从而减轻肝脏的炎症反应；瑞舒伐他汀通过抑制核因子-κB通路的激活及下游分子的产生，对胆总管结扎大鼠模型发挥抗炎作用；辛伐他汀通过激活抗氧化酶，抑制肝脏内质网应激和氧化应激，减轻蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型的肝脏炎症。

辛伐他汀还可能通过降低氧化应激和高级脂氧化终产物-高级糖化终产物受体途径应激，直接影响还原型辅酶H氧化酶复合物减少超氧阴离子的产生，进而抑制导致炎症和氧化反应的调节，并降低在内皮细胞炎症反应中起重要作用的激活蛋白1活性，产生减轻高脂肪-高碳水化合物饮食构建的NAFLD小鼠模型的肝脏炎症作用。

2. 改善肝纤维化状态

肝星状细胞（HSC）活化导致的细胞外基质异常沉积是肝纤维化的病理基础，迄今认为抑制HSC活化是最核心的干预措施之一。已发表的许多研究陆续证实，他汀类药物可作用于HSC环节，对肝纤维化有益。

如在饮食性肥胖和非酒精性肝病小鼠模型中，瑞舒伐他汀通过调节肝组织过氧化物酶体增殖物的平衡，抑制HSC激活，避免非酒精性肝病向肝炎进展；洛伐他汀同样可以通过调节上述因子的平衡，从而减轻肝脂肪变性、胰岛素抵抗和HSC活化，避免非酒精性肝病的发展和非酒精性肝炎的发生；辛伐他汀还可通过抑制甲羟戊酸途径下调谷胱甘肽过氧化物酶4，诱导铁氧化，进而使HSC失活并抑制其活化，明显减轻肝纤维化状况；体外实验发现HSC经过氟伐他汀的预处理后，在棕榈酸酯诱导下通过肝细胞旁分泌的激活作用受到了明显抑制，促纤维化因子的分泌也相应减少；在体内，氟伐他汀可通过减轻炎症和氧化应激缓解脂肪变性引起的HSC激活和肝纤维化。

研究发现，他汀类还可通过其抗炎作用而减轻肝纤维化。如1项在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化大鼠模型中的报告显示，匹伐他汀可通过核因子-κB和磷脂酰肌醇3-激酶的下调，减轻肝脏的氧化应激和炎症反应，有效预防肝纤维化的出现。他汀类也可通过降低小鼠肝脏内肝细胞和巨噬细胞周围胆固醇结晶，改善肝脏炎症反应以延缓脂肪肝的纤维化进程。

3. 减轻肝脂肪

在多个动物模型中，他汀类药物已被证实能明显改善脂质在肝脏内的异常积聚。如通过减少脂质液滴在肝中的积累，并降低巨噬细胞中促炎细胞因子的表达。阿托伐他汀可通过增加蛋白激酶A介导的脂液滴相关蛋白的磷酸化，促进肝脏的脂肪分解并减少甘油三酯在肝细胞中的积累。辛伐他汀可以通过抑制胆固醇的合成而改善脂肪肝患者的纤维化。

在基因层面的研究也发现，阿托伐他汀调节了参与脂肪生成和脂质代谢的靶基因的表达，能够防止肝脂质积累，改善血脂异常。他汀类还可能通过抑制胆固醇代谢相关的甲羟戊酸途径的激活改善肝脂质积累。

4. 改善肝硬化

目前认为，他汀类药物通过以下几种机制对肝硬化有益：

① 改善肝脏内的微循环：肝微循环障碍是肝硬化进程中的重要环节，由于细胞外基质的大量异常沉积，肝窦内结构异常，引起肝细胞缺血、缺氧，难以正常发挥功能；导致肝窦结构的刚性改变，血细胞易受损伤；由于肠道屏障作用减弱，来自肠道的内毒素持续刺激肝内免疫系统，导致肝窦内免疫失稳，炎症反应反复、持续加重，病原体相关分子模式和损伤相关分子模式进一步激发免疫炎症反应；多重因素导致的肝脏微循环障碍逐渐进入恶性循环，加重肝脏的代谢负担。

研究发现，作为对肝脏具有高度的选择性的辛伐他汀，通过下调氧化应激和高级脂氧化终产物-高级糖化终产物受体途径应激，改善脂肪变性、纤维化和炎症指标，从而改善非酒精性肝病小鼠肝脏的微循环功能障碍；减轻肝脏炎症反应、抑制氧化应激和亚硝酸应激，从而改善出血/复苏诱导的肝脏内皮功能障碍；辛伐他汀的使用可使乙酰胆碱所引起的肝脏血管扩张反应完全正常化，并减轻肝脏炎症，对于脂多糖诱导的肝内皮功能障碍起到有效的预防作用。

② 降低门静脉高压：门静脉高压是肝硬化最重要的临床表现和后果之一，其成因复杂。他汀类药物可通过增加内皮一氧化氮合成酶活性，促进一氧化氮的产生，降低肝内血管阻力，从而控制门静脉的压力。如一项对慢性肝病大鼠模型治疗的实验中，发现辛伐他汀治疗可通过上调一氧化氮合成酶导致的一氧化氮产生，显著降低大鼠模型的门静脉高压状态，并能够减轻脂多糖介导的肝硬化大鼠的门静脉高压的状态，使大鼠肝脏微循环损伤较轻，增加肝窦功能，减轻炎症、氧化应激及抑制HSC的激活。阿托伐他汀也有类似的功能。

5. 减少罹患肝细胞癌（HCC）的风险

他汀类药物对HCC的具体作用机制欠明，国内有研究发现阿托伐他汀可诱发动物肝细胞线粒体功能障碍和细胞凋亡，调节肿瘤相关蛋白而抑制HCC的发生；辛伐他汀还可通过抑制转化生长因子β1的磷酸化，明显抑制二甲基亚硝胺和六氯苯诱导的肝癌细胞株的增殖作用。他汀类药物在诱导肿瘤细胞凋亡，阻断恶变细胞的迁移与扩散方面的有作用。

对HBV相关的HCC发生风险，他汀类药物可增加肿瘤抑制因子的持久性和减少肝癌细胞增殖；抑制巨噬细胞蛋白激酶C信号通路等机制增强抗炎作用，降低HCC发生的风险。阿托伐他汀能下调肝癌细胞中抗氧化剂的表达，降低线粒体的膜电位，促进肿瘤细胞凋亡。对其他病毒性肝炎相关的HCC，也有研究发现，在亲脂性他汀（阿托伐他汀和辛伐他汀）和亲水性他汀（瑞舒伐他汀和普伐他汀）中，亲脂性他汀，尤其是阿托伐他汀，明显地抑制了丙肝病毒诱导的与纤维化和癌变有关的肝脏特征性高危模式，减缓丙型肝炎肝硬化的进展风险，进而对HCC的发生达到预防作用。对丁型肝炎病毒感染导致的肝硬化或HCC促发风险，他汀类药物亦可抑制肝纤维化和HCC的发生。国内外众多的基础研究预期，他汀类药物成为HCC一种新的治疗手段的时日已为期不远。

总之，他汀类药物在各种慢性肝脏疾病的基础研究中已表现出多层次、多靶点的对慢性肝病改善的良好作用，尤其对肝细胞脂肪变性、抗炎、调节HSC表型、降低门静脉压力、改善肝脏微循环等方面，使其有望成为上述肝病的潜在治疗药物，部分临床研究亦显示出巨大潜力。但鉴于慢性肝脏疾病原因众多、机制复杂，发病情形和病程迁延程度也各有不同，其中许多认识还有待深化或悬而未决，使得他汀类药物的干预时机和获益效果尚有待进一步证实。