Cell Metabolism：全球近2亿人在使用的他汀类药物，竟会影响肠道菌群，诱导高血糖的发生

「他汀类药物」被视为当代指南中动脉粥样硬化一级和二级预防的基石，但其不良反应一直备受关注，比如：肝功能受损等等。近年来，新发糖尿病或糖耐量异常的报道越来越多，成为他汀类药物的常见副作用；然而，他汀类药物引起葡萄糖代谢紊乱的机理尚不明确。

西安交通大学与香港中文大学相关研究团队在Cell Metabolism杂志发表研究成果^[1]，揭示了他汀通过肠道菌群-胆汁酸稳态导致糖稳态失调的新机制，并通过临床试验证实了他汀联合熊去氧胆酸的潜在临床应用价值，为降脂治疗提供了新策略。

一、研究内容与思路

1、他汀类药物诱导高脂血症患者葡萄糖耐受不良和血清GLP-1水平降低

作者纳入30名使用阿托伐他汀的患者和10名在基线时未使用阿托伐他汀的对照受试者，随访16周来研究“他汀类药物如何影响患者的血糖水平”。

对比发现，相比于对照组，他汀组在使用药物1周后总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平显著降低，随访4周时开始发现HbA1c水平、胰岛素，C肽和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）增加，但空腹血糖未出现变化，这一现象一直持续到随访结束。

既往研究发现，GLP-1可促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。因此，作者检测了血清GLP-1水平后发现，随访4周时，GLP-1浓度显著下降；上述发现表明，他汀类药物可以抑制GLP-1分泌，从而影响葡萄糖稳态。

研究思路1：作者研究目标十分明确，他汀类药物是否会引起葡萄糖代谢紊乱，以及如何引起。

对此，作者使用阿托伐他汀来开展实验——首先开展了临床研究，检测服用阿托伐他汀患者与未服用的患者的葡萄糖代谢以及脂代谢情况，发现阿托伐他汀可以诱导葡萄糖耐受不良。进一步，作者根据以往研究成果将研究目光集中在GLP-1，发现GLP-1表达降低。

2、他汀类药物增加了粪便CDCA，但降低了UDCA

作者采用非靶向代谢组学，研究了服用阿托伐他汀的患者血液代谢物的变化，发现差异代谢产物显著富集于胆汁酸生物合成途径。

进一步分析发现，在不同随访时间点，服用他汀类药物的患者粪便中CDCA百分比逐渐增加而UDCA百分比减少；在4周的时候，粪便中UDCA的水平显著减少，且CDCA/UDCA的比值显著增加，而对照组未发现此现象。

初级胆汁酸CDCA通过肠道微生物的7α/β-羟固醇脱氢酶（HSDHs）转化为UDCA，表明他汀类药物可能是通过调节肠道微生物群来影响胆汁酸代谢。

研究思路2：作者研究了他汀导致葡萄糖稳态失衡的原因，采用代谢组学发现胆汁酸生物合成途径与此紧密相关，进一步检测发现CDCA/UDCA二者的确在他汀类药物影响葡萄糖代谢环节发生变化，结合之前他人对CDCA/UDCA的研究，猜测他汀类药物可能是通过调节肠道微生物群来影响胆汁酸代谢。

3、他汀类药物降低了粪便梭状芽胞杆菌的丰度，这与UDCA转化和葡萄糖稳态有关

进一步，作者对粪便样本进行了宏基因组学分析，发现在他汀类药物治疗的第1周到第16周，患者粪便中梭状芽孢杆菌属中多个菌种的丰度显著减少。通过非靶向方法检测临床队列中微生物组的其他类群，发现参与次级胆汁酸生物转化的梭状芽孢杆菌属物种与胆汁酸代谢的相关性比其他细菌属更强。

KEGG富集分析发现7-α-HSDH（K00076），即将CDCA转化为UDCA的关键酶的同源基因，以时间依赖的方式减少。相关性分析进一步确认了梭状芽孢杆菌物种与血糖指标之间的负相关。

综上所述，他汀类药物可能是通过降低梭状芽孢杆菌丰度，来影响胆汁酸的合成和排泄以及葡萄糖代谢。

研究思路3：既然有了猜测，接下来便是验证。作者检测了菌群变化情况，发现梭状芽孢杆菌属，深入探讨发现梭状芽孢杆菌属与胆汁酸代谢以及血糖指标密切相关，KEGG富集分析发现7-α-HSDH（K00076），最终得出结论：他汀类药物可能是通过降低梭状芽孢杆菌丰度，来影响胆汁酸的合成和排泄以及葡萄糖代谢。

4、他汀类药物诱导小鼠葡萄糖耐受不良

作者将C57小鼠分为对照组和阿托伐他汀处理组，并使用了抗生素治疗，微生物群耗尽的假无菌小鼠进行了实验。处理12周后检测指标，发现阿托伐他汀处理小鼠出现葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，且血清GLP-1水平降低，进一步发现阿托伐他汀处理小鼠梭状芽孢杆菌减少，7-α-HSDH（K00076）呈时间依赖性减少。而在假无菌+阿托伐他汀处理小鼠中则未观察到这一现象。此外，阿托伐他汀处理小鼠的呼吸交换比（RER）和能量消耗（EE）显著降低，表明阿托伐他汀促进了脂肪氧化并损害了葡萄糖利用，导致了葡萄糖耐受不良。

之后，作者将服用阿托伐他汀超过6个月的患者的肠道微生物群定植到假无菌小鼠中，发现：相比于正常小鼠，菌群移植小鼠出现胰岛素耐受不良、粪便胆汁酸中UDCA减少，而CDCA增加现象。

研究思路4：紧接着，作者开展了动物实验，因为观察到菌群的参与，所以作者还构建了假无菌小鼠来开展后续实验。给予阿托伐他汀后，发现小鼠出现了与人一样的情况：葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、血清GLP-1水平降低、7-α-HSDH（K00076）表达减少，但在假无菌+阿托伐他汀处理小鼠中未发现这一现象。最后，作者还开展了菌群定植实验，表明他汀的确是通过调节肠道菌群影响葡萄糖代谢。

5、梭状芽孢杆菌的定植逆转了他汀类药物在小鼠中诱导的葡萄糖耐受不良

进一步，作者对假无菌小鼠进行了梭状芽孢杆菌种定植，发现由阿托伐他汀引起的血清GLP-1降低、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗都恢复了，与对照组小鼠无差异。此外，7-α-HSDH（K00076）水平增加，粪便胆汁酸谱显示aMCA和UDCA显著增加，与血清代谢组学结果一致。表明梭状芽孢杆菌的定植可以逆转阿托伐他汀引起的葡萄糖耐受不良。

进一步，作者发现梭状芽孢杆菌定植后，小鼠RER和EE水平升高，表明梭状芽孢杆菌可以促进葡萄糖利用，从而改善葡萄糖耐受不良。

研究思路5：上部分研究发现梭状芽孢杆菌属在他汀影响胆汁酸代谢以及葡萄糖代谢环节发挥作用。对此，作者进行了梭状芽孢杆菌属定植，直接探讨梭状芽孢杆菌属发挥的作用。

6、补充UDCA改善了他汀类药物诱导的小鼠葡萄糖耐量 

作者进一步研究了补充UDCA是否可以改善阿托伐他汀引起的高血糖，发现口服UDCA增加了GLP-1分泌，同时显著恢复了小鼠的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。此外，UDCA处理小鼠的RER也显著增强，肝脏胆汁酸合成基因以及肝脏和空肠FXR靶基因表达出现变化。综上所述，UDCA增加了GLP-1分泌，改善了胰岛素抵抗。 

研究思路6：上部分还发现了CDCA/UDCA的异常，其中UDCA显著减少。那么，外源性给予UDCA是否可以影响他汀类药物导致的葡萄糖耐受不良等情况？

7、UDCA逆转了HbA1c在不影响血脂水平的情况下使用他汀类药物的患者增加

UDCA在临床上常用于治疗肝脏和胆囊疾病。于是，作者招募了5名使用他汀超过6个月并且与6个月前相比HbA1c增加的志愿者，每日给予UDCA治疗，同时继续接受他汀治疗。随访2月发现，这些患者的HbA1c水平以及血清胰岛素、C-肽和GLP-1都有显著降低。血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平也降低，表明联合治疗后没有肝损伤。血脂谱总体未改变，但高密度脂蛋白（HDL）显著增加。 

研究思路7：动物研究中发现，UDCA可以逆转他汀类药物引起的葡萄糖耐受不良等，那UDCA在人体中是否也可以发挥这种作用。对此，作者探讨了UDCA对服用他汀类药物患者的影响。

二、小结

作者首先通过临床患者的情况，发现他汀类药物可能会带来高血糖这个不良反应。对此，开展研究探讨。

首先开展临床研究，发现接受阿托伐他汀治疗的患者葡萄糖稳态失衡，粪便中的梭状芽孢杆菌属的数量减少，血清和粪便中的胆汁酸谱也发生了变化。之后开展动物研究，进一步验证了他汀能够诱导葡萄糖耐受性降低，并且梭状芽孢杆菌属的移植以及熊去氧胆酸（UDCA）的补给能缓解他汀引起的葡萄糖耐受性降低。最后回归临床，发现口服UDCA也能够减轻使用他汀类药物患者的胰岛素抵抗，同时不影响其降脂效果。

整个实验设计完善，实用性强，揭示了他汀类药物引起高血糖的机制，并为使用UDCA作为辅助治疗以降低他汀的不良风险提供了重要的见解。

参考文献：

[1] She, J., Tuerhongjiang, G., Guo, M., Liu, J., Hao, X., Guo, L., Liu, N., Xi, W., Zheng, T., Du, B., Lou, B., Gao, X., Yuan, X., Yu, Y., Zhang, Y., Gao, F., Zhuo, X., Xiong, Y., Zhang, X., Yu, J., … Wu, Y. (2024). Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner. Cell metabolism, 36(2), 408–421.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.027