Circulation：矿物质皮质激素受体拮抗剂可预防 2 型糖尿病和慢性肾病患者的主动脉斑块进展并减轻左心室质量和纤维化：MAGMA试验

背景：
在2型糖尿病和慢性肾病患者中，持续的盐皮质激素受体（MR）激活是一种常见的病理性反应，可能导致多种不良心血管事件和器官损伤。尽管现有的研究表明，MR拮抗剂在减少心血管并发症、延缓病情进展方面具有显著的益处，但其在人体中发挥这些作用的具体分子机制仍不完全清楚。特别是在高危2型糖尿病患者中，MR激活不仅与血压升高和心血管系统损伤密切相关，还可能加剧肾功能衰退。尽管有证据表明MR拮抗剂（如螺内酯）可以通过多种途径改善患者的预后，但对于这些效应的直接机制、尤其是在动脉粥样硬化中的具体作用方式仍需深入研究。

方法：
MAGMA试验（动脉粥样硬化中盐皮质激素受体拮抗的临床评估）是一项旨在探索螺内酯对动脉粥样硬化进展及心脏结构功能影响的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。本试验纳入了患有高风险2型糖尿病并伴有慢性肾病的患者，这些患者未接受透析治疗，但已接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统阻断治疗（如ACE抑制剂或ARB）。主要研究终点是通过3T磁共振成像（MRI）在12个月内测量胸主动脉壁体积（TWV）的变化，变化量以绝对值（ΔTWV）或百分比（ΔPWV）表示。次要终点包括左心室（LV）质量的变化、心肌纤维化（通过原生T1值的变化评估）以及24小时动态和中心主动脉血压的变化。此外，研究还探讨了螺内酯对7596种血浆蛋白的影响，通过基于适配体的蛋白质组学检测方法进行分析，评估其对氧化应激、炎症和免疫反应等生物通路的作用。

结果：
在试验中，79名患者被随机分配到安慰剂组（n=42）或每日25 mg螺内酯治疗组（n=37）。在修改后的意向治疗分析中，研究纳入了完成试验方案的患者，并基于其基线数据进行终点评估。在12个月的随访中，安慰剂组和螺内酯组的主要终点和次要终点变化存在显著差异。具体而言，安慰剂组PWV的平均变化为7.1±10.7%，而螺内酯组仅为0.87±10.0%（P=0.028），表明螺内酯能够有效抑制胸主动脉壁增厚的进展。此外，TWV在安慰剂组增加了1.2±1.7 cm³，而螺内酯组仅增加了0.037±1.9 cm³（P=0.022），进一步支持了这一结论。

左心室质量（LV mass）的变化在两组之间也有显著差异，安慰剂组增加了3.1±8.4 g，而螺内酯组则减少了5.8±8.4 g（P=0.001），这表明螺内酯不仅阻止了左心室肥大的进展，还可能具有逆转心室重构的作用。心肌纤维化指标T1值的变化同样显著，安慰剂组的T1值增加了26.0±41.9 ms，而螺内酯组则减少了-10.1±36.3 ms（P=6.33×10⁻⁴），这表明螺内酯可能有助于减轻心肌纤维化。

中介分析显示，即使在调整了24小时动态和中心主动脉血压后，螺内酯对胸主动脉壁体积和左心室质量的有益影响仍然显著，提示这些效应可能通过血压独立的机制实现。蛋白质组学分析进一步揭示了螺内酯对多种生物通路的影响，尤其是那些与氧化应激、炎症反应和白细胞激活相关的通路，这为理解螺内酯在预防和治疗心血管并发症中的作用机制提供了新的视角。

结论：
在患有中度至重度慢性肾病并具有高心血管风险的2型糖尿病患者中，螺内酯治疗显著抑制了胸主动脉壁体积的进展，并导致左心室质量的减少和原生T1值的改善，这表明螺内酯可能减轻了左心室纤维化和心室重构。此外，蛋白质组学的发现支持螺内酯通过调控氧化应激和炎症通路发挥其心脏保护作用。尽管本研究为MR拮抗剂在动脉粥样硬化中的机制提供了初步证据，但未来研究应进一步探讨这些生物通路的具体作用，并评估其在不同患者群体中的适用性，以优化治疗策略。

原始出处：

Rajagopalan S, Dobre M, Dazard JE, Vergara-Martel A, Connelly K, Farkouh ME, Gaztanaga J, Conger H, Dever A, Razavi-Nematollahi L, Fares A, Pereira G, Edwards-Glenn J, Cameron M, Cameron C, Al-Kindi S, Brook RD, Pitt B, Weir M. Mineralocorticoid Receptor Antagonism Prevents Aortic Plaque Progression and Reduces Left Ventricular Mass and Fibrosis in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: The MAGMA Trial. Circulation. 2024 Aug 12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067620. Epub ahead of print. PMID: 39129649.