5岁女童一月来滴米未进，只因她肠道薄如纸、全身血管瘤！这种疾病极其罕见！

五岁的女孩儿灵灵（化名）骨瘦如柴，一个月来无法进食，她的肠道已如纸薄，进食后极有可能引发肠道出血，为了补充生理需要的水分，每天只能上百次的用棉签蘸水湿润嘴唇，究其根本原因，女孩是患了噬血性细胞综合征，噬血病毒已经侵犯血管细胞，导致女孩全身长满了血管瘤。这是一种比白血病还要难治的疾病，目前接受干细胞移植是唯一治愈的手段。

噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome, HPS) 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）， 于 1939 年 由 Scott 和 RobbSmith 提出并于 1952 年被 Farquhar 和Claireaux 等首次报道，是一种进行性加重伴免疫功能紊乱的单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病，累及多个系统器官，主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象。

病因及分类

依据病因的不同，可将 HLH 分为原发性( 遗传性) 和继发性( 获得性) 两种。原发性 HLH 是一种少见的常染色体隐性遗传病，年发病率约为0.12 /10万，多发于婴幼儿，分为家族性 HLH、免疫缺陷综合征相关 HLH、EB 病毒驱动 HLH三种。继发性HLH 更为常见，于 1975 年首次报道，可发生于各年龄阶段，以成年人多见，年发病率为 1 /80 万，多因感染、血液系统恶性肿瘤、自身免疫紊乱或药物诱发。

诊断标准

目前，尚缺乏明确的诊断 HLH 的标准，临床医师使用较为广泛的是 HLH－2004 标准和 HLH 评估积分 ( HScore ) 。HLH － 2004 标准是一项针对儿童原发性 HLH 临床试验的纳入标准，尚缺乏成人患者的大数据支持。原发性 HLH 是常染色体隐性遗传病，发现特定基因突变对原发性 HLH 的诊断至关重要。由于原发性 HLH 的预后差，病死率高，早期对患儿及其父母进行基因学的检测至关重要。常用的基因检测方法有 Sanger 测序、聚合酶链反应( PCＲ) 及目前最新的二代测序( NGS) ，其中包括短读序列法、全外显子测序( WES) 和全基因组测序( WGS) 。原发性 HLH 多为双等位基因突变，目前的基因学检测和研究发现单等位基因突变也常见。已知的 HLH相关致病基因，如 PＲF1、unc13D、STX11、STXBP2、Ｒab27a、LYST、 SH2D1A、 BIＲC4、 ITK、 AP3β1、 MAGT1、CD27 等发生病理性突变，即可明确诊断原发性 HLH。

临床多见的是不同原因诱发的成年继发性 HLH，基因检测的价值有限，主要依据临床特征、实验室检查等资料进行诊断和鉴别诊断，需符合以下 8 条指标中的 5 条:

• 发热: 体温＞38． 5°C，持续＞ 7 d;

• 脾肿大;

• 血细胞减少( 累及外周血两系或三系) : 血红蛋白＜90 g /L，血小板＜100×109 /L，中性粒细胞＜1． 0 ×109 /L，且非骨髓造血功能减低所致;

• 高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症: 三酰甘油＞3 mmol /L 或高于同年龄的 3 个标准差，纤维蛋白原≤1． 5 g /L;

• 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;

• 血清铁蛋白升高: 铁蛋白≥500μg /L;

• NK 细胞活性降低或缺如;

• sCD25 升高

治疗

• HLH-94 治疗方案

  主要为依托泊苷与地塞米松联合治疗，以个体情况判断为依据。HLH-2004 方案是公认的治疗方案，采用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制过度炎症反应和系统衰竭。

•  MAS 治疗 风湿性相关 HPS 标准治疗方法是连续 3 d 大剂量甲泼尼龙，每天剂量为 30 mg/kg。

•  病毒相关 HPS 的治疗  HPS 中 EB 病毒感染最常见，采用地塞米松、依托泊苷治疗均可取得良好的效果。但因个体免疫抑制存在差异，导致临床治疗效果存在差异。对于儿童病毒相关性 HPS 治疗，包括依托泊苷和糖皮质激素在内的免疫化学疗法。也可采用大剂量甲基泼尼松龙联合氟达拉滨的治疗方案。临床应尽早有效治疗，并重视病毒相关严重程度对病程的影响。病情较轻者可使用短期糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白治疗。如果主要在 B 淋巴细胞进行 EB 病毒复制，利妥昔、糖皮质激素单抗治疗均有效。若糖皮质激素治疗效果不佳，可联合利妥昔单抗疗法。

• 异基因造血干细胞移植  有研究显示，异基因骨髓造血干细胞移植可有效治疗淋巴瘤相关的HPS，也是唯一治愈的治疗手段。

• 静脉注射免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白治疗一般分为两个途径：一种为免疫供给剂，另一种为靶向抗炎症药物。前者对于某些疾病引起的免疫缺陷，或化疗相关免疫缺失具有良好作用。后者可阻断受体信号接收，有效抑制补体激活，以抵消细胞因子毒性作用。

此外，对于 HPS 感染患者，临床对症支持治疗同样重要，主要以抗病毒、基础疾病治疗为主。原发性疾病（免疫系统疾病、原发肿瘤）和并发症治疗，主要是纠正电解质紊乱、凝血功能异常、止血以及护肝；支持治疗主要包括纠正电解质紊乱、及时补液、密切监测生命体征等。

虽然 HLH 是一种少见的疾病，但随着诊断水平的提高， HLH 诊断患者越来越多。加之疾病本身凶险，在发病的过程中有并发休克、多器官功能衰竭、颅内出血等并发症的可能性， 这会对患者的生命安全和家庭造成威胁和负担。因此，我们仍需继续探索和关注HLH群体，优化治疗方案，努力为提高像本期主人公灵灵这类孩子们的生存机会。

参考文献：

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