Cell：癌症治疗迎来新曙光：免疫细胞“高清地图”指引肺癌精准治疗新方向

引言

癌症，尤其是肺癌，如同笼罩在现代人头顶的一片阴霾，时刻威胁着我们的健康。近年来，免疫疗法（immunotherapy）的出现，如同划破夜空的闪电，为一部分癌症患者带来了重生的希望。然而，令人遗憾的是，并非所有患者都能沐浴到这道光芒。为什么有些患者能够通过免疫治疗战胜癌症，而另一些患者却疗效甚微甚至病情恶化？这背后隐藏着怎样的秘密？

想象一下，我们的身体里住着一支精密的“军队”——免疫系统，它们时刻警惕着外来的入侵者和体内叛变的细胞（癌细胞）。免疫疗法的核心理念就是唤醒和增强这支“军队”的力量，让它们主动攻击癌细胞。但肿瘤细胞狡猾异常，它们会伪装自己，甚至反过来利用免疫细胞来帮助自己生长。要真正理解免疫疗法在不同患者身上产生不同效果的原因，我们需要深入到肿瘤的“腹地”，去探究肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）中各种免疫细胞之间的复杂互动。

3月26日发表在《Cell》杂志上的重磅研究“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”，就如同给肿瘤微环境做了一次“人口普查”，通过单细胞RNA测序技术（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），对234名接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者的肿瘤样本进行了前所未有的精细分析。这项研究不仅首次揭示了肺癌患者肿瘤微环境的惊人多样性，更令人兴奋的是，它找到了预测免疫治疗效果和患者预后的关键线索——某些特定的免疫细胞类型，例如前体耗竭性T细胞（precursor exhausted T cells, Texp）。这项突破性的发现，无疑为我们打开了一扇通往肺癌精准免疫治疗的新大门，预示着未来癌症治疗将更加个性化和有效。

肿瘤免疫微环境大揭秘：五种“性格”迥异的免疫图谱

想象一下，肿瘤的内部并非铁板一块，而是由各种各样的细胞组成的复杂生态系统，其中就包括我们身体的“卫士”——免疫细胞。这些免疫细胞在肿瘤微环境中扮演着至关重要的角色，它们有的负责攻击癌细胞，有的则可能被肿瘤“迷惑”甚至“利用”。为了更清晰地了解这个复杂的“战场”，研究人员利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）和T细胞受体测序技术（T cell receptor sequencing, TCR-seq），对234名接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤样本进行了细致的分析。

这项大规模的研究就像是对肿瘤微环境进行了一次人口普查，不仅清点出了各种免疫细胞的种类和数量，更重要的是，通过分析这些细胞的基因表达特征，研究人员首次将非小细胞肺癌的肿瘤免疫微环境划分为五种主要的亚型（subtypes）。这五种亚型就像是肿瘤的五种不同的“性格”，它们在免疫细胞的组成上表现出显著的差异：

TIME-NK型：这种亚型的特点是自然杀伤细胞（Natural Killer cells, NK cells）高度富集。自然杀伤细胞是免疫系统中的“快速反应部队”，它们能够直接识别并杀死癌细胞，因此，这种亚型的患者可能更容易对免疫治疗产生积极的反应。

TIME-BE型：这种亚型中记忆性B细胞（memory B cells）占据主导地位。B细胞是免疫系统中产生抗体的“工厂”，记忆性B细胞则在再次遇到相同的病原体或癌细胞时能够迅速启动免疫反应。这提示我们，B细胞在抗肿瘤免疫中可能发挥着重要的作用。

TIME-Teff型：这种亚型的特点是效应性T细胞（effector T cells, Teff）大量存在。效应性T细胞是免疫系统中的“精准打击部队”，它们能够特异性地识别并杀死被感染的细胞或癌细胞。这种亚型的患者通常被认为具有较强的抗肿瘤免疫活性。

TIME-Treg型：这种亚型中调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）最为丰富。调节性T细胞在免疫系统中扮演着“刹车片”的角色，它们能够抑制过度活跃的免疫反应，防止自身免疫病的发生。然而，在肿瘤微环境中，过多的调节性T细胞反而可能抑制抗肿瘤免疫反应，导致免疫治疗效果不佳。

TIME-Mye型：这种亚型的特点是髓系细胞（myeloid cells）高度浸润。髓系细胞是一个庞大的免疫细胞家族，其中一些细胞可以促进肿瘤生长和血管生成，而另一些则可以参与抗肿瘤免疫。这种亚型的复杂性提示我们，需要更深入地了解髓系细胞在肿瘤微环境中的具体作用。

这项对肿瘤免疫微环境的精细划分，不仅加深了我们对肺癌免疫异质性的理解，也为我们预测患者对免疫治疗的反应提供了新的视角。

免疫治疗效果的“晴雨表”：哪些免疫细胞预示着更好的疗效？

既然我们已经了解了肿瘤微环境的复杂性，那么下一个关键问题就是：哪些免疫细胞与免疫治疗的效果密切相关呢？研究人员通过对患者的临床数据和免疫细胞图谱进行深入分析，发现了几种与主要病理缓解（Major Pathological Response, MPR）密切相关的免疫细胞类型。主要病理缓解是指在接受新辅助治疗（术前治疗）后，手术切除的肿瘤组织中残留的活肿瘤细胞显著减少甚至完全消失，这通常预示着患者具有更好的长期预后。

研究结果显示，在获得主要病理缓解的患者中，自然杀伤细胞（NK cells）、记忆性B细胞（memory B cells）以及一种特殊的T细胞亚群——前体耗竭性T细胞（precursor exhausted T cells, Texp）的比例显著升高。

自然杀伤细胞（NK cells）：正如我们前面提到的，NK细胞是免疫系统的“快速反应部队”，它们能够快速识别并杀死癌细胞。研究数据的支持进一步证实了NK细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用。

记忆性B细胞（memory B cells）：记忆性B细胞的富集可能意味着患者体内已经存在针对肿瘤的特异性免疫记忆，这有助于在免疫治疗后更有效地清除残留的癌细胞。

前体耗竭性T细胞（precursor exhausted T cells, Texp）：这是一种非常特殊的T细胞亚群，它们既具有一定的增殖能力，又表达一些与T细胞耗竭相关的分子标记。研究发现，这类细胞被认为是肿瘤微环境中能够最终转化为功能性效应T细胞的关键“种子”。它们的出现预示着免疫系统具有潜在的抗肿瘤活性。

这些发现为我们提供了一个重要的启示：通过检测患者肿瘤组织中这些特定免疫细胞的比例，我们或许能够预测他们对免疫治疗的反应，从而更好地指导临床治疗决策。

免疫治疗“不给力”？T细胞扩增异质性揭示潜在原因

虽然免疫治疗为一部分肺癌患者带来了显著的疗效，但仍有相当一部分患者的治疗效果并不理想，甚至出现疾病进展。为了探究其中的原因，研究人员将目光投向了那些对免疫治疗反应不佳（non-MPR）的患者群体。他们发现，即使在这些患者中，T细胞的扩增模式也存在显著的异质性（heterogeneity）。

具体来说，研究人员观察到，在对免疫治疗没有显著反应的患者中，存在两种主要的T细胞扩增模式：

CCR8+调节性T细胞（CCR8+ regulatory T cells, CCR8+ Tregs）的扩增：调节性T细胞（Tregs）在肿瘤微环境中通常扮演着免疫抑制的角色。研究发现，在一些免疫治疗反应不佳的患者中，表达CCR8分子的调节性T细胞大量扩增。这些CCR8+ Tregs可能通过抑制其他抗肿瘤免疫细胞的功能，从而阻碍了免疫治疗的疗效。

前体耗竭性T细胞（Texp）的扩增受限：与那些治疗效果好的患者相比，在免疫治疗反应不佳的患者中，前体耗竭性T细胞（Texp）的扩增往往受到限制。这意味着这些患者的免疫系统可能缺乏足够的“种子”细胞来产生有效的抗肿瘤免疫反应。

这些发现提示我们，免疫治疗效果不佳可能与肿瘤微环境中特定免疫细胞类型的异常扩增或功能障碍有关。针对这些特定的免疫细胞类型，开发新的治疗策略，例如抑制CCR8+ Tregs的功能或促进Texp细胞的扩增，可能有助于提高免疫治疗的疗效。

“预备耗竭”T细胞的新价值：预测癌症复发的潜在标志物

这项研究中最令人兴奋的发现之一，是前体耗竭性T细胞（Texp）在预测患者无复发生存期（Recurrence-Free Survival, RFS）方面的潜在价值。无复发生存期是指患者在接受治疗后，没有出现肿瘤复发的时间长度，它是衡量癌症治疗效果的重要指标。

研究人员通过对患者的临床数据进行分析发现，肿瘤组织中前体耗竭性T细胞（Texp）的比例越高，患者的无复发生存期就越长。这意味着，这类特殊的T细胞不仅与免疫治疗的早期疗效相关，还可能在长期控制肿瘤复发方面发挥着关键作用。

为了进一步验证这一发现，研究人员还在另一项口腔鳞状细胞癌（Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma）的数据集中进行了分析，结果同样显示，前体耗竭性T细胞（Texp）的比例与患者的无复发生存期呈正相关。这一结果进一步增强了前体耗竭性T细胞（Texp）作为预测癌症复发潜在标志物的可靠性。

这项发现为我们提供了一个全新的视角来评估免疫治疗的长期效果。通过检测患者肿瘤组织中前体耗竭性T细胞（Texp）的比例，我们或许能够更准确地预测他们未来复发的风险，从而为制定更个体化的治疗和随访策略提供依据。

精准免疫治疗的新时代即将到来

这项开创性的研究，通过对大量非小细胞肺癌患者的肿瘤样本进行单细胞水平的分析，绘制出了迄今为止最全面的肿瘤免疫微环境图谱。这项研究不仅揭示了肺癌免疫异质性的复杂性，更重要的是，它找到了预测免疫治疗效果和患者预后的潜在生物标志物。

这项研究的主要发现包括：

识别出五种主要的肿瘤免疫微环境亚型（TIME-NK、TIME-BE、TIME-Teff、TIME-Treg和TIME-Mye），这些亚型在免疫细胞组成上存在显著差异。

发现自然杀伤细胞（NK cells）、记忆性B细胞（memory B cells）和前体耗竭性T细胞（Texp）与主要病理缓解（MPR）相关。

揭示了免疫治疗反应不佳的患者中存在的T细胞扩增异质性，包括CCR8+调节性T细胞（CCR8+ Tregs）的扩增和前体耗竭性T细胞（Texp）的扩增受限。

首次发现前体耗竭性T细胞（Texp）的比例与患者的无复发生存期（RFS）呈正相关，提示其可能作为预测癌症复发的潜在标志物。

这些发现对于未来的癌症治疗具有重要的意义。首先，通过对患者的肿瘤免疫微环境进行分型，我们可以更好地理解不同患者对免疫治疗的反应差异，从而为他们选择最合适的治疗方案。其次，通过检测与治疗效果和预后相关的特定免疫细胞类型（如Texp细胞），我们可以更准确地预测患者的治疗反应和复发风险，实现更精准的个体化治疗。最后，针对在免疫治疗反应不佳的患者中发现的免疫抑制机制（如CCR8+ Tregs的扩增），我们可以开发新的联合治疗策略，以提高免疫治疗的疗效。

总而言之，这项研究为我们深入理解肺癌的免疫机制打开了一扇新的大门。随着研究的不断深入，我们有理由相信，在不久的将来，基于肿瘤免疫微环境特征的精准免疫治疗将成为现实，为更多的肺癌患者带来更长久、更高质量的生存希望。让我们共同期待这一天的到来！

参考文献

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0