Translational Psychiatry：自闭症遗传基础与早期脑白质发育的关系，基于欧洲裔足月婴儿的研究成果

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其早期脑发育异常，尤其是白质（WM）结构的改变，已被广泛研究。尽管自闭症具有较高的遗传性，但其常见遗传变异与婴儿期白质发育之间的关系仍不明确。本研究通过使用先进的区域和全脑固定基分析，探讨了自闭症多基因评分（PS）与白质微观纤维密度和宏观形态之间的关系。研究对象为来自“发育中的人类连接组计划”（dHCP）的221名欧洲裔足月婴儿。研究结果表明，自闭症多基因评分与左侧上放射冠的平均纤维束横截面积呈正相关。进一步的探索性富集分析显示，与影像表型最相关的自闭症风险单核苷酸多态性（SNPs）可能在神经元细胞成分中发挥作用。这些发现提示，自闭症常见变异可能与早期白质发育存在关联。

研究采用了高质量的磁共振成像（MRI）和遗传数据，所有婴儿均在足月出生（孕周≥37周），并排除了早产儿以避免其对白质发育的潜在影响。扩散加权成像（DWI）数据通过多壳高角度扩散成像（HARDI）协议获取，并使用多壳多组织约束球面反卷积（MSMT-CSD）和固定基分析（FBA）方法进行处理。FBA能够提供纤维密度（FD）和纤维横截面积（FC）等微观和宏观结构信息。此外，研究还进行了全脑纤维束追踪和基于图谱的分析，以评估自闭症多基因评分与白质结构之间的关系。

图1：参与者选择和扩散数据预处理流程图

研究结果显示，自闭症多基因评分与左侧上放射冠的平均纤维横截面积（log(FC)）呈显著正相关，尤其是在多基因评分阈值为0.01时，相关性最强（R²=0.013，p=5.2×10⁻⁵）。右侧上放射冠和左侧内囊后肢也显示出类似的正相关趋势，但这些关联未通过多重检验校正。此外，研究未发现纤维密度（FD）或纤维密度与横截面积的乘积（FDC）与自闭症多基因评分之间存在显著关联。全脑固定基分析进一步支持了左侧上放射冠的纤维横截面积与自闭症多基因评分之间的正相关关系，尽管这些结果也未通过多重检验校正。

探索性基因集富集分析显示，与左侧上放射冠log(FC)最相关的自闭症SNPs富集于神经元投射和细胞体相关的基因集。这些基因在胎儿皮质生成过程中表达较高，并与神经元功能密切相关。特别是，基因集中的某些基因（如DSCAM和ASTN2）在自闭症的动物模型和体外研究中已被证明与突触形成和活动有关。此外，研究还发现KCNN2基因与自闭症风险显著相关，该基因编码电压非依赖性钙激活钾通道，可能在自闭症的病理生理中发挥重要作用。

图2：新生儿白质图谱

尽管本研究样本量较小且仅限于欧洲裔足月婴儿，但其结果为进一步探索自闭症常见变异与早期白质发育之间的关系提供了重要线索。未来的研究应扩大样本量，并纳入更多种族背景的个体，以验证这些发现的普遍性。

原始出处：

Hai Le et al., Autism common variants associated with white matter alterations at birth: cross-sectional fixel-based analyses of 221 European term-born neonates from the developing human connectome project, Translational Psychiatry, 2025, 15:40. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03252-3