Circulation：昆明理工大学孙博等表明ITPR1功能增强可增加小鼠和人类发生心律失常的风险！

心脏浦肯野细胞Ca²⁺处理不当是心律失常的一个众所周知的原因。浦肯野细胞驻留肌醇1,4,5-三磷酸受体1 （ITPR1）被认为在Ca²⁺处理中起重要作用，ITPR1获得功能（GOF）与心律失常有关。然而，几乎所有已知的与疾病相关的ITPR1变异都是功能丧失，主要与神经系统疾病有关。ITPR1 GOF是否有病理后果，如心律失常，尚不清楚。

2024年12月10日，昆明理工大学孙博、丹麦奥尔堡大学Mette Nyegaard、加拿大卡尔加里大学S.R. Wayne Chen共同通讯在Circulation（IF=35.5）在线发表题为“Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor 1 Gain-of-Function Increases the Risk for Cardiac Arrhythmias in Mice and Humans”的研究论文，该研究表明肌醇1,4,5-Trisphosphate受体1功能增强可增加小鼠和人类发生心律失常的风险。

研究发现ITPR1-W1447G±和最近报道的ITPR1-D2594K±GOF突变小鼠易发生应激性室性心律失常。心脏切片共聚焦Ca²⁺和电压原位成像以及离体浦肯野细胞的Ca²⁺成像和膜片钳记录显示，ITPR1-W1447G±和ITPR1-D2594K±变异增加了应激诱导的自发Ca²⁺释放的发生，延迟了去极化后的发生，并触发了浦肯野细胞的活性。为了评估ITPR1变异在人类心律失常易感性中的潜在作用，在UK Biobank数据集中查阅了一项基于基因的关联研究，发现了7种罕见的ITPR1错义变异，显示了与心律失常的潜在关联。值得注意的是，体外功能表征显示，这7种ITPR1变异都导致了GOF。研究人员对小鼠和人类的研究表明，ITPR1（一种众所周知的运动障碍基因）功能的增强会增加心律失常的风险。

ITPR1是细胞内主要位于sarco/内质网膜上的Ca²⁺释放通道。在肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）的控制下，它控制着各种细胞内Ca²⁺的释放，肌醇是打开ITPR1的内源性配体。ITPR1介导的Ca²⁺释放在许多细胞功能中发挥重要作用，包括运动协调、学习记忆、肌肉收缩、受精、基因表达、凋亡等。鉴于其在众多信号通路中的关键作用，ITPR1功能缺陷可能会导致多系统疾病。令人惊讶的是，自然发生的ITPR1突变主要与神经系统疾病有关，如脊髓小脑共济失调、癫痫、智力残疾或吉莱斯皮综合征。ITPR1与神经系统疾病的主要关联与ITPR1在大脑，特别是小脑中的丰富表达是一致的。除大脑外，ITPR1在许多其他细胞/组织中也表达丰富。然而，在其他表达ITPR1的细胞/组织中，ITPR1功能缺陷的病理后果尚不清楚。

在心脏中，ITPR1主要在心脏传导系统的浦肯野纤维中表达，仅在心脏的其他部位弱表达。除ITPR1外，心脏浦肯野细胞还表达另一种细胞内Ca²⁺释放通道RyR2（心脏ryanodine受体）。ITPR1-和RyR2介导的Ca²⁺释放在浦肯野细胞Ca²⁺稳态中起主要作用。值得注意的是，浦肯野细胞Ca²⁺失调被认为是心律失常的主要原因。RyR2功能增强促进浦肯野细胞自发肌浆网Ca²⁺释放。这种自发的Ca²⁺释放（SCR）以Ca²⁺波的形式可以激活电致Na⁺/ Ca²⁺交换器并产生延迟的后去极化（DADs）。

在心脏切片中，ITPR1 GOF变异体增加浦肯野纤维自发Ca²⁺释放，但不增加心室肌细胞（图源自Circulation）

超过阈值的DADs可引起触发活动，导致心律失常。事实上，自然发生的RyR2功能获得（GOF）突变可促进SCR引起儿茶酚胺能多形性室性心动过速，这是一种遗传性心律失常，以身体/情绪应激诱导的多形性或双向室性心动过速为特征。ITPR1介导的Ca²⁺释放增强也被认为显著促进浦肯野细胞的SCR。考虑到SCR、DADs和触发活性之间的密切联系，浦肯野细胞中ITPR1功能的增强也可能导致应激性心律失常。虽然ITPR在心律失常中的作用已经研究了几十年，但缺乏ITPR特异性异构体ITPR1参与心律失常的直接证据。

总之，该研究发现了许多新的人类ITPR1 GOF变异，并建立了第一个人类ITPR1多动的小鼠模型。首次表明，ITPR1 GOF增强自发Ca²⁺释放，并触发小鼠浦肯野细胞活性和心律失常易感性。此外，基于基因的崩溃分析表明，ITPR1 GOF也增加了人类发生心律失常的风险。鉴于ITPR1在多种细胞和组织中表达，新型ITPR1 GOF突变小鼠模型可能为研究ITPR1过动在多种疾病中的意义提供急需的工具。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070563