Eur Heart J 陈义汉院士团队发现心脏内源性胆碱能系统控制心脏电传导

胆碱能系统是一个以乙酰胆碱作为神经递质介导神经电信号传递的复杂系统。它分布在神经系统，通过复杂机制调节多种重要的生理功能，如记忆、学习、情绪、注意力和运动等功能。该系统的病变可以导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病、焦虑和抑郁等精神疾病以及肌肉运动障碍等疾病。在传统认知里，心脏中不存在胆碱能系统。

心肌细胞之间的电信号传导路径是缝隙连接通道。缝隙连接通道是心肌细胞膜上特化的通道样结构，允许电信号直接在相邻细胞之间传递。它们可以确保心肌细胞同步激动，从而维持心脏的正常泵血功能。缝隙连接通道病变可引起电信号的传导障碍，导致心脏电活动的不同步性和心律失常的发生。迄今为止，心脏中还没有发现缝隙连接通道以外的负责心肌细胞之间电信号传导的路径。

2024年10月23日，同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室、同济大学附属东方医院心脏内科陈义汉院士团队在European Heart Journal上发表题为“An endogenous cholinergic system controls electrical conduction in the heart”的研究论文，发现心脏也有一个完整的内源性的胆碱能系统，且该系统可以有效地介导心室心肌细胞之间的电脉冲的传导，其失衡则可以导致致命性室性心律失常。

首先，通过复杂的分子生物学、细胞影像学和神经生物学等多种多样的技术的联合，研究者发现心室心肌细胞存在一个自身固有的胆碱能系统—心脏内源性胆碱能系统，该系统包括乙酰胆碱递质囊泡、乙酰胆碱转运体、乙酰胆碱代谢酶以及不同亚型的胆碱能受体等关键元件(图1)。

图1. 心脏中拥有一个完整的内源性胆碱能系统

其次，研究者通过多个心脏电生理学实验证明：心脏内源性胆碱能系统可以通过乙酰胆碱诱发心室心肌细胞产生内向电流，降低心室心肌细胞产生动作电位所需的阈电流，从而增强心室心肌细胞的可兴奋性，最终加快电脉冲在心室心肌细胞之间的电传导，从而揭示该胆碱能系统可以控制心室电活动的两大基石—可兴奋性和可传导性(图2)。

图2. 心脏内源性胆碱能系统控制心室心肌电传导

最后，研究发现，该系统的关键元件的缺陷可以导致实验动物层面的室性心动过速、心室扑动和心室颤动等致命性心律失常，而且该系统的缺陷与人类终末期心力衰竭患者致命性室性心律失常息息相关。重要的是，靶向该心脏内源性胆碱能系统的干预可以有效地防治上述心律失常。例如，利用工具药激活该胆碱能系统中的烟碱型胆碱能受体不但可以有效地预防还可以有效地终止室性心动过速、心室扑动和心室颤动等致命性心律失常(图3)。

图3. 心脏内源性胆碱能系统缺陷导致心室电传导障碍和致命性室性心律失常，而靶向该系统的干预可以有效地防治这些心律失常

综上所述，本研究在心脏中发现了一种新的生物电控制系统—心脏内源性胆碱能系统。该胆碱能系统具有重要的生理学和病理学意义。在生理情况下，该系统控制心脏生物电活动的核心要素—心肌细胞的可兴奋性和可传导性，从而维系正常的心脏跳动和血液循环；在病理情况下，该系统的损害促成多种多样的致命性的心律失常。这一发现揭示了心脏电脉冲扩布的新模式，为心律失常的防治提供了体系化的潜在的干预靶点，开辟了心律失常研究领域的新方向(图4)。

图4. 心脏胆碱能系统控制心室心肌细胞生物电活动

本论文通讯作者为陈义汉院士(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室、同济大学附属东方医院心脏内科、同济大学医学院病理与病理生理学系)，论文的共同第一作者为解端阳研究员(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室)、熊珂博士(同济大学附属东方医院心脏内科)、董念国教授(华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科)、王广华(同济大学医学院博士研究生)和邹其成(同济大学医学院博士研究生)。

原文链接：

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae699/7831497