新发现│心脏内源性胆碱能系统，抗心律失常潜在靶点！陈义汉院士团队研究

目前临床上使用的抗心律失常药物疗效通常不令人满意，有些药物可能还会加剧现有的心律失常或诱发新的心律失常，包括致死性心律失常。因此，迫切需要开发新的抗心律失常药物，但开发新药的瓶颈是缺乏新的有效靶点。

10月22日，上海市东方医院陈义汉院士等在欧洲心脏杂志发表的一项研究揭示了全新的心律失常发生机制，为抗心律失常药物的开发提供了新靶点。

该研究团队发现，心脏有一个完整的内源性胆碱能系统，该系统可有效控制心脏电传导。该系统失衡则会导致致死性心律失常。

作者指出，传统上，人们认为在心脏传导系统和心室心肌细胞中，电脉冲都是通过间隙连接通道进行传递，而心脏中递质介导的电传导很少见报道。

近期，该研究团队发现了可促进心房心肌细胞之间电传导的内源性谷氨酸能系统，连同本研究发现的心脏内源性胆碱能系统，揭示了经典理论以外的心律失常机制，为开发新的抗心律失常药物提供了包含多个靶点的新型潜在靶点系统。

目前，室性心律失常的干预措施主要集中在心室心肌细胞膜上的离子通道和促进心室心肌细胞之间信号传递的间隙连接通道上。鉴于当前药物疗效有限且有致心律失常的副作用，靶向内源性胆碱能系统可能是一种潜在的创新替代策略。

图 心室心肌细胞中内源性胆碱能系统的生理功能、病理意义和潜在靶点

该研究团队基于多种分子细胞生物学技术，在人和小鼠心室心肌细胞中鉴定出了一个完整的胆碱能系统，包括乙酰胆碱、乙酰胆碱递质囊泡、乙酰胆碱转运蛋白、乙酰胆碱代谢酶和乙酰胆碱受体。

该系统的关键组分可调节心室心肌细胞中的电传导。从机制上讲，乙酰胆碱通过烟碱型乙酰胆碱受体感应出向内电流，降低心室心肌细胞中产生动作电位所需的阈电流，从而增强心室心肌细胞的可兴奋性，最终促进心室心肌细胞间的电传导。

更重要的是，进一步研究显示，该系统中关键组分的缺陷与致死性室性心律失常有关，包括室速、室扑、室颤等。

作者指出，心脏内源性胆碱能系统的发现，对于了解吸烟或尼古丁成瘾如何导致心律失常具有重要意义。由于室性心肌细胞具有内源性胆碱能系统，推测烟草或电子烟中的尼古丁可能会直接影响心脏的烟碱型乙酰胆碱受体，改变心室内的电传导，从而增加室性心律失常风险，并可能导致致命的后果。

尼古丁主要对中枢神经系统的烟碱型乙酰胆碱受体产生影响，但也可以通过调节心脏的自主神经系统中特定亚型的烟碱型乙酰胆碱受体发挥作用。毫无疑问，心脏烟碱型乙酰胆碱受体在吸烟相关心律失常和心血管事件中的作用是一个具有挑战性的科学问题，需要进一步深入探索。

值得注意的是，陈义汉院士团队发现，烟碱型乙酰胆碱受体的正变构调节因子dFBr可有效预防和治疗心律失常。而尼古丁作为一种烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，已被发现可诱发心律失常。作者表示，这种差异值得进一步研究，可能是因为它们与烟碱型乙酰胆碱受体的相互作用存在差异。

来源：An endogenous cholinergic system controls electrical conduction in the heart. European Heart Journal, 22 October 2024