【衡道丨病例】病理诊断——复合性血管内皮瘤

 AH/EIN的鉴别诊断

鉴别诊断1：子宫内膜息肉

二者均有腺体的拥挤，分支，囊状扩张。但息肉的改变为局灶性，腺体轻度致密和结构不规则，腺体与表面上皮平行，间质为纤维性的，扩张的厚壁血管。在子宫内膜息肉中，拥挤的腺体类似于背景的非拥挤腺体。如果拥挤的腺体显示核增大、核复层化和极性丧失，则可以诊断为非典型子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变。

子宫内膜息肉，腺体拥挤，分支，形态不规则，走向与表面平行（绿色虚线），纤维性的间质（黄色箭头）。

子宫内膜息肉，厚壁血管簇（红色虚线）

鉴别诊断2：子宫内膜化生

各种化生可能涉及正常子宫内膜以及增生性/肿瘤性子宫内膜，并可能使子宫内膜活检的诊断复杂化。化生病灶与背景子宫内膜不同，可以模仿肿瘤。最常见的化生类型包括纤毛（输卵管）、嗜酸细胞性、鳞状、粘液性、靴钉状、透明细胞和乳头状合体细胞化生。应评估整个子宫内膜标本并确定是否存在化生。如果存在，应注意化生的分布（散在、弥漫、局部）。比较化生性和非化生性区域的腺体的细胞学和结构特征。孤立的化生不会显示腺体过度拥挤。当在拥挤的腺体病灶中观察到明显不同于非拥挤腺体的化生变化时，可以考虑诊断为非典型子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变伴有化生性改变。

子宫内膜非典型增生（绿色虚线：腺体密集拥挤，核圆，空泡状，可见核仁，极向紊乱）背景下的鳞状化生（红色虚线：桑葚状化生）。

①纤毛（输卵管）化生，含有纤毛细胞及透明细胞的双相细胞群。②③灶状增生的腺体伴纤毛（输卵管）化生。子宫内膜增生或子宫内膜样癌中经常发现纤毛（输卵管）化生。在评估具有输卵管化生的特定病灶时，腺体结构的复杂性是主要决定因素，而应忽略输卵管化生。

子宫内膜非典型增生背景下的输卵管化生。拥挤的、结构复杂的腺体由具有嗜酸性细胞质的纤毛细胞构成。

高倍镜下可见纤毛细胞（红色虚线）间散布着圆形透明细胞（绿色实线），细胞非典型性似乎不明显，但层次多，极向乱。

鉴别诊断3：分泌性子宫内膜与分泌型AH/EIN

AH/EIN偶尔伴有腺上皮的分泌性改变，被称为分泌型AH/EIN，分泌型EIN 在组织学上仍保留经典EIN 的一些特征，如腺体排列杂乱、复杂的腺体腔缘等，高倍镜下可见胞质丰富透明、核上或核下空泡、腺体腔缘顶端褶皱及圆形泡状核等。

分泌期子宫内膜呈现整体的腺体密度增加、拥挤，腺体弯曲、扩张，可形成锯齿状结构，但腺体的排列是规则的、有极向。分泌型AH/EIN的腺体则更加密集，结构复杂，排列不规则。免疫组化Ki-67有一定鉴别意义，分泌型AH/EIN的Ki-67表达明显高于背景分泌性内膜。

伴有分泌改变的AH/EIN，腺体密集，拥挤，排列不规则，核下空泡（绿色虚线）和管腔分泌物（红色虚线）类似于分泌性子宫内膜，但腺体上皮细胞层次多，极向乱，核的非典型性支持AH/EIN的诊断。

a：分泌型AH/EIN，腺体过于密集拥挤，细胞层次多，极向乱； b：背景中的分泌性子宫内膜，腺体稀疏，细胞单层，排列整齐

鉴别诊断4：子宫内膜样癌

AH/EIN：腺体拥挤，但仍保持独立的结构（绿色虚线能勾勒出腺体独立的轮廓），中间有子宫内膜间质分隔

子宫内膜样癌，腺体结构更加复杂，背靠背，融合，呈搭桥、筛网状结构（红色虚线），纤维性的间质（黄色箭头）。

 AH/EIN生物标志物应用的最新进展（以下内容源自参考资料1）

在过去的十年中，寻找可能有助于准确诊断AH/EIN的生物标志物一直是妇科病理学研究的热门领域。许多标记物来自TCGA子宫内膜癌的研究。通过比较正常子宫内膜和AH/EIN之间的表达模式，不断努力完善个体生物标志物的解释标准。下表列出了正常子宫内膜中单个生物标志物的表达模式的详细信息，以及AH/EIN异常表达的解释标准。

注：从文献中学到的有助于日常诊断的重要信息。

• 目前的文献中推荐联合应用PAX2、PTEN和β-catenin三种标记物组合来提高AH/EIN诊断的准确性，灵敏度为92.8%。将其他已知的候选标记物（包括ARID1A、MMR或p53）纳入该组并没有增加超过三个标记物组合的敏感性，表明该标记物组合已达到检测上限。

• 桑葚状化生被认为是独特的形态特征，表现为大小不等的实性巢，由梭形或卵圆形细胞组成，细胞边界模糊，通常与恶性肿瘤或癌前病变相关。桑葚状化生的存在与CTNNB1突变密切相关，普遍表现出异常的β-catenin表达。同时，超过50%具有β-catenin异常表达的AH/EIN病例含有桑葚状化生。这些发现强调了桑葚状化生是子宫内膜样腺癌和AH/EIN中CTNNB1突变的可靠指标，特别是在常规实践中β-catenin检测可能不易获得的情况下，可作为诊断AH/EIN有价值的线索。

AH/EIN病例中的桑葚状化生和生物标志物异常。（A）AH/EIN伴桑葚状化生；（B）PAX2表达缺失；（C）PTEN表达缺失；（D）β-catenin核染色异常，桑葚状化生显示β-catenin弥漫性核阳性。

• PAX2和PTEN在正常子宫内膜中经常发生零星的表达缺失，异常的标准侧重于5%以上腺体的完全缺失。但在微小病变及孕激素治疗的子宫内膜残留病变时，病灶大小可能不到所有组织的5%，此时，应用“50%的病变表达缺失”标准可能会有所帮助。

• PTEN在正常子宫内膜腺体中的表达强度从强到弱不等，不要将弱表达视为表达缺失。

• 良性息肉通常表现出PTEN和β-catenin的正常表达，但在高达15%的息肉中可以观察到PAX2的异常表达，在子宫内膜息肉的背景下，应谨慎解释PAX2缺失，并结合形态学和其他标志物。

回顾上期第3个病例，子宫内膜内膜息肉背景中少量腺体略显拥挤，细胞形态与背景内膜略有差异，PAX-2表达丢失，PTEN弱表达，结合当前文献，考虑为没有非典型增生/EIN。该病例2家上级医院会诊认为没有非典型增生/EIN，一家医院会诊认为存在非典型增生/EIN。

低倍镜下局部腺体略显拥挤，腺体形态不规则

间质纤维化，可见不规则厚壁血管（黑色虚线），腺体形态不规则，符合子宫内膜息肉改变

息肉内部局部腺体略显密集，不规则，腺体比例略大于间质比例（绿色虚线）

密集区域腺体细胞学与背景一个腺体（黑色实线）有差异

密集区域腺体PAX-2表达缺失

PTEN弱表达，通过阅读文献，认为这种与背景内膜表达一致的PTEN弱阳性视为阳性表达。

 病例讨论

49岁女性，阴道不规则出血，诊刮标本

HE：

免疫组化：

PTEN：

PAX-2：

所有组织中有多灶的PTEN，PAX-2表达缺失的病灶。

参考资料

[1] Niu S, Molberg K, Castrillon D H, et al. Biomarkers in the Diagnosis of Endometrial Precancers. Molecular Characteristics, Candidate Immunohistochemical Markers, and Promising Results of Three-Marker Panel: Current Status and Future Directions[J]. Cancers (Basel), 2024,16(6).

[2] 《妇产科病理学》第2版。

[3] Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. Seventh Edition

[4] Color Atlas of Female Genital Tract Pathology.

[5] Atlas of Uterine Pathology.

[6] Lucas et al. Endometrial intraepithelial neoplasia with secretory differentiation: diagnostic features and underlying mechanisms. Modern Pathology (2013) 26, 868–873.

[7] Elena Lucas, Shuang Niu, et al. Utility of a PAX2, PTEN, and β-catenin Panel in the Diagnosis of Atypical Hyperplasia/Endometrioid Intraepithelial Neoplasia in Endometrial Polyps. Am J Surg Pathol 2023;47:1019–1026.